文|錦緞研究院 林曉晨
如果患者已經(jīng)身處癌癥晚期，試遍所有藥物都無(wú)法抑制病情，此時(shí)出現(xiàn)了一種新穎的療法，只需要一針就能有效緩解病情，有多少人愿意嘗試？相信大多數(shù)患者都愿意殊死一搏。那么如果這項(xiàng)療法的售價(jià)高達(dá)120萬(wàn)元呢？還有多少患者愿意嘗試，或者說(shuō)能夠負(fù)擔(dān)？
以上正是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）的尷尬處境。
從患者角度思考，CAR-T療法擁有能夠化腐朽為神奇的力量，但同時(shí)它過(guò)高的售價(jià)依然讓很多癌癥患者望而生怯。
在過(guò)去，CAR-T療法或許是一個(gè)離我們很遠(yuǎn)的東西，但隨著復(fù)星凱特和藥明巨諾的兩款CAR-T產(chǎn)品去年在國(guó)內(nèi)獲批，中國(guó)已經(jīng)正式進(jìn)入CAR-T元年，投資者開始聚焦這個(gè)新興領(lǐng)域。
2022年10月18日，科濟(jì)藥業(yè)CT053的上市申請(qǐng)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的受理，這也意味著國(guó)內(nèi)市場(chǎng)即將迎來(lái)第三款CAR-T療法，同時(shí)也是第一款針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的CAR-T療法，科濟(jì)藥業(yè)股價(jià)也開啟連續(xù)上漲。
作為全球最熱門的療法之一，CAR-T有著極為復(fù)雜的原理，但為了降低投資者對(duì)其理解的難度，我們將竭力用最簡(jiǎn)潔文字，來(lái)讓投資者能夠全面認(rèn)識(shí)這個(gè)有望徹底改變?nèi)祟惻c癌癥關(guān)系的突破性療法。
01、開端源點(diǎn)：“攻克”晚期癌癥
2010年初，3名被醫(yī)生宣告“無(wú)藥可醫(yī)”的晚期慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者接受了一次史無(wú)前例的試驗(yàn)。
試驗(yàn)需要從患者外周血內(nèi)提取T細(xì)胞，然后通過(guò)基因工程技術(shù)給T細(xì)胞安裝一個(gè)能夠追蹤癌細(xì)胞的導(dǎo)航（CAR），再通過(guò)體外擴(kuò)培養(yǎng)的方式進(jìn)行擴(kuò)增。在得到足夠“改裝”后的T細(xì)胞后，醫(yī)生將這些“改裝”后的T細(xì)胞重新注射回病人體內(nèi)以達(dá)到消滅癌細(xì)胞的目的，這正是如今的CAR-T療法。
圖：CAR-T 細(xì)胞療法生產(chǎn)過(guò)程，來(lái)源：國(guó)盛證券
擁有十年白血病史的William Ludwig是第一個(gè)接受CAR-T療法的患者，在注射“改裝”T細(xì)胞的10天后，William一度出現(xiàn)了劇烈的副作用，甚至呼吸困難，就當(dāng)所有人為William科學(xué)獻(xiàn)身致敬時(shí)，他居然奇跡般地挺了過(guò)來(lái)。更讓人震驚的是，William體內(nèi)的癌細(xì)胞在一個(gè)月內(nèi)消失了，甚至在隨后十年的隨訪中，依然能夠在它的血液中找到當(dāng)初注射的“改裝”T細(xì)胞。
雖說(shuō)癌癥無(wú)法治愈，但William確實(shí)在余生中擺脫了CLL的困擾。William并非個(gè)例，很多同樣接受CAR-T療法的患者病情也大幅緩解。
CAR-T療法之所以高效，是因?yàn)槠鋸谋举|(zhì)改變了T細(xì)胞與癌細(xì)胞的結(jié)合路徑。
人體內(nèi)中，T細(xì)胞是主要的抗癌手段，正常T細(xì)胞完成抗癌需要同時(shí)具備兩個(gè)條件。其一，T細(xì)胞表面的受體（TCR）需要識(shí)別到癌細(xì)胞表面的組織相容性復(fù)合體 (MHC) 所呈現(xiàn)的抗原肽片段；其二，T細(xì)胞還需要共刺激分子(CD28)與提呈細(xì)胞(APC)表面的分子相結(jié)合。
圖：T細(xì)胞活化路徑，來(lái)源：招銀證券
然而，很多癌細(xì)胞為了逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)，往往會(huì)通過(guò)調(diào)低MHC表達(dá)的方式，減少相關(guān)抗原的呈遞，這就導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法被活化，從而發(fā)生免疫逃逸。
CAR-T療法正是解除了T細(xì)胞的這種限制。通過(guò)基因改造，擁有導(dǎo)航功能的CAR可以直接靶向癌細(xì)胞的相關(guān)靶點(diǎn)，即使其調(diào)低了MHC表達(dá)，但因?yàn)橄嚓P(guān)靶點(diǎn)的存在，它依然能夠被CAR-T細(xì)胞識(shí)別并消滅。
02、行業(yè)發(fā)展：商業(yè)化的新紀(jì)元
CAR-T療效數(shù)據(jù)優(yōu)異，甚至能“治愈”癌癥，因此這種療法一躍成為資本關(guān)注的焦點(diǎn)。
最先抓住CAR-T風(fēng)口的是諾華，其研發(fā)的Kymriah于2017年8月31日獲批，成為首款上市的CAR-T藥物。不過(guò)，Kymriah并沒(méi)有獨(dú)占這個(gè)市場(chǎng)太長(zhǎng)時(shí)間，僅僅兩個(gè)月后，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)吉利德的Yescarta上市。
對(duì)比兩款產(chǎn)品，他們靶點(diǎn)相同均靶向CD19靶點(diǎn)，但卻采取了完全不同的設(shè)計(jì)方式，也分別布局兩種并不相同的適用癥。
在這里我們有必要介紹一下CAR-T細(xì)胞的組成結(jié)構(gòu)。一個(gè)CAR-T 細(xì)胞主要有4部分組成：抗原受體結(jié)構(gòu)、Spacer 結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、共刺激分子序列。
圖：CAR-T 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，來(lái)源：光大證券
在這些組成中，抗原受體結(jié)構(gòu)、Spacer 結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)構(gòu)建CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，而CAR-T細(xì)胞能發(fā)揮怎樣的效能，則主要由共刺激分子序列所決定。簡(jiǎn)單而言，共刺激分子序列就相當(dāng)于CAR-T細(xì)胞的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，決定了藥物的最終療效。
縱觀整個(gè)CAR-T 發(fā)展史，根據(jù)“發(fā)動(dòng)機(jī)”的差異，CAR-T 技術(shù)出現(xiàn)了5代產(chǎn)品。
第一代是最原始的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，只含有CD3ζ 信號(hào)傳導(dǎo)域，并沒(méi)有安裝“氮?dú)狻惫泊碳し肿?，因此T 細(xì)胞體內(nèi)存活時(shí)間太短，無(wú)法持續(xù)抗癌；第二代產(chǎn)品則是吸取了第一代的教訓(xùn)，增加了“氮?dú)狻惫泊碳し肿?，目前所有獲批的CAR-T產(chǎn)品都是基于第二代技術(shù)。
第三代技術(shù)相當(dāng)于第二代的升級(jí)版，“氮?dú)狻惫泊碳し肿訑?shù)量由1個(gè)增至2個(gè)，雖然活化速度更快了，但同時(shí)也更容易出現(xiàn)“失控”的副作用；第四代技術(shù)增加了新型“氮?dú)狻?IL-12細(xì)胞因子，有望進(jìn)一步強(qiáng)化免疫應(yīng)答；第五代技術(shù)則是“氮?dú)狻奔夹g(shù)的進(jìn)一步升級(jí)。
圖：五代 CAR 的結(jié)構(gòu)對(duì)比，來(lái)源：招銀國(guó)際
Kymriah與Yescarta最大的不同正源自共刺激分子的差異。Kymriah采用的“氮?dú)狻笔?-1BB，Yescarta采用的“氮?dú)狻笔荂D28，兩種“氮?dú)狻备饔欣?，CD28比4-1BB擁有更快的活化速度和強(qiáng)度，但同時(shí)CD28也有更高的幾率導(dǎo)致“車禍”細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的發(fā)生。
除這兩種“氮?dú)狻蓖?，CAR-T技術(shù)還擁有多種其他選擇，但截止目前并沒(méi)有相關(guān)CAR-T產(chǎn)品的誕生。
圖：各種不同的共刺激分子，來(lái)源：招銀國(guó)際
Kymriah與Yescarta上市的2017年，被視作CAR-T療法的商業(yè)化元年，兩款產(chǎn)品均在此后數(shù)年持續(xù)迅猛的增長(zhǎng)勢(shì)頭。
03、海外：各適用癥被不斷覆蓋
2020年之后，CAR-T療法百花齊放，各種不同的產(chǎn)品開始集中上市，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市療法的數(shù)量也由2款增至6款。
截止目前，CAR-T療法的爭(zhēng)奪依然局限于血液瘤，主要分為淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）三大類別，涉及CD19和 BCMA兩大靶點(diǎn)。CD19靶點(diǎn)涵蓋淋巴瘤和ALL，而BCMA則是MM的主要靶點(diǎn)。
這其中，淋巴瘤是最大的市場(chǎng)，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年新增淋巴瘤患者35萬(wàn)人，但死亡人數(shù)就超過(guò)20萬(wàn)，可見(jiàn)淋巴瘤預(yù)后之低。淋巴瘤亞型較多，大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）生長(zhǎng)速度較快，惡性化程度高，而邊緣區(qū)淋巴瘤病情發(fā)展較慢，病程較長(zhǎng)。因此，LBCL、MCL和FL成為CAR-T療法的核心研究方向。
圖：淋巴瘤分類，來(lái)源：光大證券
作為一種新型療法，CAR-T在最開始獲批的時(shí)候，只能作為末線療法補(bǔ)充治療，因此適用CAR-T療法的患者大多已經(jīng)無(wú)藥可用。但隨著CAR-T藥企不斷通過(guò)臨床試驗(yàn)向市場(chǎng)證明自身的價(jià)值，這項(xiàng)療法逐漸在在癌癥治療中扮演者更重要的角色。
回溯發(fā)展路徑，CAR-T療法營(yíng)收的增長(zhǎng)主要取決于適用癥擴(kuò)增和從末線療法提升至更高線療法。這就意味著，一款CAR-T療法從上市到放量是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程，只有獲得更多的患者受眾，才能擁有更多的市場(chǎng)份額。
除非CAR-T療法出現(xiàn)革命性的變革，否則提前布局企業(yè)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)將極為明顯，將成為后來(lái)企業(yè)的巨大障礙。
圖：各CAR-T產(chǎn)品營(yíng)收，來(lái)源：招銀國(guó)際
歷數(shù)FDA批準(zhǔn)的6大CAR-T產(chǎn)品，均有著各自不同的意義。
前四款獲批的CAR-T產(chǎn)品全部聚焦CD19靶點(diǎn)。Kymriah是第一款獲批的CAR-T產(chǎn)品，其已經(jīng)將適用癥擴(kuò)充至ALL、LBCL以及FL的三線療法，是獲批適用癥最多的CAR-T 療法之一。但可惜的是，Kymriah挑戰(zhàn)LBCL二線療法失敗，限制了其營(yíng)收的進(jìn)一步增長(zhǎng)。
盡管吉利德的Yescarta比Kymriah上市更晚，并且沒(méi)有獲批ALL適用癥，但由于其挑戰(zhàn)大適用癥LBCL二線療法成功，使得Yescarta營(yíng)收增長(zhǎng)迅速，今年上半年其營(yíng)收已經(jīng)達(dá)5.06億美元，幾乎是Kymriah的二倍。
2020年吉利德推出了第二款CAR-T產(chǎn)品Tecartus，主打差異化適應(yīng)癥MCL ，是該適應(yīng)癥目前唯一獲批的CAR-T療法。雖然MCL僅占淋巴瘤患者總數(shù)的3%，但預(yù)后極差，死亡率極高。現(xiàn)階段，MCL主要通過(guò)化療治療和免疫療法治療，但易復(fù)發(fā)，缺乏有效的后續(xù)治療手段，因此也給Tecartus提供了空間。
與前三款CAR-T療法相比，第四款上市的CAR-T療法Breyanzi則主要以安全性為賣點(diǎn)。在所有針對(duì)LBCL適用癥的三款CAR-T療法中，Yescarta 、Kymriah、Breyanzi發(fā)生“車禍”CRS的比例分別為92%、57%和42%。雖然其銷量平平，但同樣已經(jīng)獲批LBCL二線療法，呈現(xiàn)出較強(qiáng)的增長(zhǎng)潛力。
圖：已上市CAR-T療法全球適應(yīng)癥拓展進(jìn)展，來(lái)源：海通國(guó)際
BCMA靶點(diǎn)方面，Abecma是BMS在2021年推出的第二款CAR-T產(chǎn)品，不同于此前上市的產(chǎn)品都專注于CD19靶點(diǎn)，Abecma是首款靶向BCMA的CAR-T療法，有效填補(bǔ)了MM適應(yīng)癥的空白，上市第一年就斬獲了1.64億美金的營(yíng)收。
我國(guó)傳奇生物的Carvykti 在今年2月獲得FDA的批復(fù)，同樣靶向BCMA靶點(diǎn)。雖然上市時(shí)間落后于Abecma，但Carvykti 設(shè)計(jì)了兩個(gè)靶向 BCMA的單域抗體，因此具有更強(qiáng)的親和力，各項(xiàng)數(shù)據(jù)全面優(yōu)于Abecma，成為“best in class”產(chǎn)品。
整體來(lái)看，每一款產(chǎn)品的獲批都在不斷完善CAR-T療法的缺陷，伴隨著產(chǎn)品不斷迭代，CAR-T療法的競(jìng)爭(zhēng)力也正在不斷增強(qiáng)。
04、國(guó)內(nèi)：依然存在諸多空白
美國(guó)市場(chǎng)CAR-T療法發(fā)展火熱，但國(guó)內(nèi)市場(chǎng)卻冷清的多。
截止目前，中國(guó)市場(chǎng)共有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別是復(fù)星凱特代理的Yescarta，以及藥明巨諾獨(dú)立研發(fā)的Relma-cel。伴隨著Relma-cel在本月10日正式獲批新適用癥FL，目前兩款產(chǎn)品的適用癥已經(jīng)一致。
Yescarta的強(qiáng)勢(shì)自不必提，而Relma-cel的定位則更像是國(guó)內(nèi)版的Breyanzi，雖有效性不如Yescarta，但安全性更高。
圖：國(guó)內(nèi)獲批的 CAR-T療法產(chǎn)品，來(lái)源：國(guó)盛證券
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)與美國(guó)市場(chǎng)最大的不同在于，我國(guó)CAR-T療法適用癥依然較窄，仍存在MCL、ALL、MM等適應(yīng)癥空白。對(duì)于中國(guó)CAR-T企業(yè)而言，目前最主要的任務(wù)就是填補(bǔ)這些空白，既能滿足患者需求，同時(shí)企業(yè)也能獲得持續(xù)增長(zhǎng)。
這也是為何科濟(jì)藥業(yè)的CT053如此獲得市場(chǎng)關(guān)注的原因，雖然傳奇藥業(yè)的Carvykti早一步在美國(guó)上市，但在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中，科濟(jì)藥業(yè)的CT053卻進(jìn)度領(lǐng)先，如果一切順利那么它將提前進(jìn)入市場(chǎng)，有效填補(bǔ)國(guó)內(nèi)MM適用癥的空白。
不過(guò)，填補(bǔ)適應(yīng)癥空白僅僅是中國(guó)CAR-T療法的第一步，縱觀整個(gè)行業(yè)發(fā)展，CAR-T療法想要像海外市場(chǎng)一樣成功，依然需要解決諸多障礙。
首當(dāng)其沖的就是支付障礙。正如文章開頭所言，目前國(guó)內(nèi)最便宜的CAR-T療法售價(jià)仍舊高達(dá)120萬(wàn)，雖然這個(gè)價(jià)格僅為美國(guó)CAR-T療法的40%，但依然是絕大多數(shù)中國(guó)患者所無(wú)力承擔(dān)的。也就是說(shuō)，CAR-T療法短期內(nèi)缺乏在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)放量的基礎(chǔ)。
對(duì)于CAR-T療法而言，最理想的情況是能夠進(jìn)入醫(yī)保，這樣就能有效降低患者的支出，然而由于目前技術(shù)和工藝的不成熟，CAR-T療法降本空間有限，并不具備進(jìn)入醫(yī)保的條件。
如何有效的降低患者負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為CAR-T療法能在中國(guó)走多遠(yuǎn)的關(guān)鍵。
短期來(lái)看，CAR-T療法繼續(xù)企業(yè)不斷提升效率降低成本，同時(shí)需要商業(yè)保險(xiǎn)的落地，增加患者的支付可及性；但從長(zhǎng)遠(yuǎn)而言，技術(shù)突破才是降本的關(guān)鍵，如通用型CAR-T可以降低成本，實(shí)體瘤產(chǎn)品可以提升CAR-T療法的覆蓋人群。
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