文｜融中財(cái)經(jīng)
2022年5月，國家發(fā)改委發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，提出“十四五”期間，要推動(dòng)生物技術(shù)和信息技術(shù)融合，加快發(fā)展生物醫(yī)藥、生物育種、生物材料、生物能源等產(chǎn)業(yè)，做大做強(qiáng)生物經(jīng)濟(jì)。合成生物學(xué)以工程學(xué)思想高度整合了生物技術(shù)、基因工程、分子工程、系統(tǒng)生物學(xué)等多領(lǐng)域的技術(shù)和解決方案，已經(jīng)催生了諸多的新業(yè)態(tài)和巨大的市場機(jī)會(huì)。
據(jù)麥肯錫預(yù)測，全球經(jīng)濟(jì)活動(dòng)中60%的實(shí)物投入能夠使用生物技術(shù)生產(chǎn)獲得，其中1/3為天然生物材料，2/3為可被替代的非生物材料；在2030-2040年間，合成生物學(xué)將每年為全球帶來2-4萬億美元的直接經(jīng)濟(jì)效益。
合成生物學(xué)，這個(gè)尖端的復(fù)合學(xué)科，或?qū)⒅厮苓@世界上大多數(shù)物質(zhì)的生產(chǎn)方式，重塑經(jīng)濟(jì)與產(chǎn)業(yè)的運(yùn)作形式，重塑人們的生活，并且?guī)順O其可觀的經(jīng)濟(jì)利益。合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用正在逐步探索中，發(fā)酵工程、醫(yī)療健康、綠色能源、農(nóng)業(yè)及食品等諸多領(lǐng)域，或可期待在不久的未來，迎來畫龍點(diǎn)睛的一筆。
合成生物學(xué)如何改變世界
如果說人類發(fā)展的本質(zhì)，就是對自然環(huán)境的利用和改造，那么生物資源可謂是自然環(huán)境中最大的主體，也是我們謀求未來發(fā)展的最大寶藏。遠(yuǎn)古時(shí)代，茹毛飲血以果腹，鉆木取火以求生；而后萬年，古代農(nóng)業(yè)長足發(fā)展，發(fā)現(xiàn)中草藥，使用抗生素，以轉(zhuǎn)基因技術(shù)、太空輻射育種，石油、煤炭成為現(xiàn)代能源化工行業(yè)的基石……人類直接或間接地利用生物資源，然后對其進(jìn)行不斷地改造，使生物體更加符合人類的發(fā)展需要。
野生香蕉與野生玉米[1]
我們食用的水果和糧食，經(jīng)過數(shù)千年的培育，其樣貌早已距最初有了天翻地覆的變化。再比如青霉素，經(jīng)過不斷選育，其產(chǎn)量已較初期40單位/ml提高了2500倍，從價(jià)比黃金到廣泛應(yīng)用于臨床。過往的生物體改造取得了巨大的成就，但這些改造往往是漸進(jìn)的、孤立的，僅局限于增強(qiáng)生物產(chǎn)物，而欠缺于創(chuàng)造出具有全新功能的生物體。
合成生物學(xué)，或許是能夠解決這個(gè)巨大痛點(diǎn)的最有效方式。合成生物學(xué)并不是某一種里程碑式的新技術(shù)，而是一個(gè)高度交叉融合的新領(lǐng)域，它綜合了生物技術(shù)、基因工程、分子工程、系統(tǒng)生物學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的技術(shù)方法，并將工程學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化、去耦合和模塊化的思想融入到生物改造中，在諸多領(lǐng)域中的現(xiàn)有技術(shù)上不斷突破。
對合成生物學(xué)的常見誤區(qū)是將其等同于生物合成或者說發(fā)酵工程。顧名思義，合成生物學(xué)即是合成出生物體，而生物合成，則是以生物體去合成其他物質(zhì)，因而合成生物學(xué)更多是為生物合成或發(fā)酵工程提供定制化的生物體。合成生物學(xué)的目標(biāo)是“定制”合成生物元器件、生物體、生物系統(tǒng)等目標(biāo)產(chǎn)物，并且將其過程標(biāo)準(zhǔn)化。
合成生物的兩種途徑[2]
總體來說，合成生物有兩種途徑，Top-Down（自上而下）和Bottom-Up（自下而上），前者向現(xiàn)有細(xì)胞中引入新功能，后者則是直接創(chuàng)建新的生物元器件，并通過搭建元器件形成更為復(fù)雜的生物系統(tǒng)，直至創(chuàng)造人工細(xì)胞和人工多細(xì)胞生命體。而合成過程的標(biāo)準(zhǔn)化，類似排列組合搭積木。將設(shè)計(jì)好的具有特定功能的生物元件，用工程學(xué)的的思路，輔以DNA合成、DNA組裝、基因編輯等技術(shù)手段，共同完成一套生物體系的定制合成。
就合成的不同級(jí)別而言，合成生物學(xué)可以分為分子級(jí)別、亞細(xì)胞級(jí)別、細(xì)胞級(jí)別、組織乃至以上級(jí)別。分子級(jí)別的合成是改造一切生物體的基礎(chǔ)，而細(xì)胞級(jí)別的合成，則是為目前在發(fā)酵（底盤細(xì)胞改造）、醫(yī)學(xué)（各類免疫細(xì)胞療法、溶瘤病毒）等各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用直接提供材料。
在分子級(jí)別的層面，應(yīng)用最為廣泛的方法是通過生化手段合成寡核苷酸、肽段、甚至全基因。在亞細(xì)胞層面上，主要開展的是關(guān)于人造細(xì)胞器的研究，比如人工合成葉綠體、線粒體、染色體，以實(shí)現(xiàn)特定功能。目前最受關(guān)注的是細(xì)胞級(jí)別的合成，通過改造細(xì)胞，既可以生產(chǎn)長鏈二元酸、角鯊烯、法尼烯等特定物質(zhì)，也可以在細(xì)胞或病毒的現(xiàn)有基礎(chǔ)上構(gòu)建特殊功能。最具代表性的技術(shù)是改造免疫細(xì)胞，在免疫細(xì)胞上增加嵌合抗原結(jié)構(gòu)，以形成對腫瘤識(shí)別能力更強(qiáng)的Car-T技術(shù)。
就組織及以上級(jí)別而言，合成技術(shù)目前尚處于研究階段，研究方向包括生物打印技術(shù)、依托支架形成人工組織等等。類器官是目前研究進(jìn)度較快的方向，通俗來講，就是在患者體外構(gòu)建一個(gè)類似體內(nèi)的器官環(huán)境，形成患處器官的“替身”，在“替身”上針對性給藥，從而更加精準(zhǔn)地篩選藥劑并確定劑量，最后轉(zhuǎn)移至患者身上完成實(shí)際治療。
以上，我們初步揭開了合成生物學(xué)的神秘面紗。我們傾向于將合成生物學(xué)稱為一種能量巨大的“新路徑”，其標(biāo)準(zhǔn)化定制合成模式的應(yīng)用范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不限于特定物質(zhì)的制造，而是廣泛地觸及醫(yī)療、能源、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等多個(gè)產(chǎn)業(yè)。合成生物學(xué)，既是開啟未來經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)業(yè)新格局的鑰匙，也是重塑人們未來生活新面貌的畫筆。
合成生物學(xué)與部分學(xué)科的交叉關(guān)聯(lián)關(guān)系
合成生物學(xué)是發(fā)酵工程升級(jí)換代的“催化劑”
在合成生物學(xué)眾多的應(yīng)用領(lǐng)域中，發(fā)酵工程是目前最主流、最受關(guān)注的領(lǐng)域。發(fā)酵是人類利用微生物最早的典型案例。現(xiàn)代通過發(fā)酵工程生產(chǎn)的產(chǎn)品眾多，傳統(tǒng)產(chǎn)品如酒精和醋酸，醫(yī)藥產(chǎn)品如胰島素、干擾素、生長激素、抗生素和疫苗，農(nóng)業(yè)產(chǎn)品如殺蟲劑、發(fā)酵肥料、生物除草劑，化工產(chǎn)品如氨基酸、香料、酶、維生素、各類蛋白質(zhì)和其他生物高分子等等。
合成生物學(xué)在發(fā)酵工程中的應(yīng)用，主要是通過使用生物體生產(chǎn)維生素、氨基酸、聚合物材料等目標(biāo)產(chǎn)物，或?yàn)樯锖铣?、生物發(fā)酵等提供符合特定條件、滿足特定功能的菌株，最終通過消耗生物完成合成。根據(jù)McKinsey（麥肯錫，全球管理咨詢公司）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，人類目前所使用的約70%的材料可以通過發(fā)酵工程產(chǎn)出，而使用合成生物學(xué)創(chuàng)造的生物體作為原材料，能夠極大地增強(qiáng)發(fā)酵工程的速度和質(zhì)量。
合成生物學(xué)在發(fā)酵工程中應(yīng)用的核心技術(shù)問題是對代謝途徑的掌控。如果目標(biāo)產(chǎn)物的某些基因不適合大規(guī)模培養(yǎng)，那我們就可以將其引入到易于培養(yǎng)的底盤細(xì)胞中，進(jìn)而以通用、節(jié)能、環(huán)境友好的微生物發(fā)酵工廠代替大型養(yǎng)殖場、農(nóng)場和需要特殊條件的微生物培養(yǎng)器，此類操作被稱為天然合成途徑在培養(yǎng)友好生物體中進(jìn)行的異源表達(dá)。
要實(shí)現(xiàn)對代謝途徑的精細(xì)操控，則需要進(jìn)一步對代謝通路鏈條進(jìn)行精確動(dòng)態(tài)調(diào)整，使通路中的各種酶及中間產(chǎn)物的活性和表達(dá)量恰好等于最佳代謝通量，從而避免酶和中間產(chǎn)物的不足或過度累積影響最終產(chǎn)物的產(chǎn)出量。此外，還需要將合成生物學(xué)設(shè)計(jì)的基因回路，在特定時(shí)間、環(huán)境條件下進(jìn)行切換，使不同的基因回路在合宜的情況下轉(zhuǎn)換為代謝通路，以實(shí)現(xiàn)菌體生長和生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)平衡，達(dá)到生產(chǎn)效率的最大化。
合成生物學(xué)還可以為發(fā)酵工程增加各類功能，以降低培養(yǎng)要求和成本，加強(qiáng)代謝能力。例如，在好氧培養(yǎng)中，我們可以在底盤細(xì)胞中增加表達(dá)氧氣運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)蛋白，使細(xì)胞獲取氧氣的能力更強(qiáng)，提升培養(yǎng)密度，降低對培養(yǎng)環(huán)境的需求。
合成生物學(xué)在發(fā)酵工程中的應(yīng)用，可以概括為“升級(jí)換代”，往往是以新的生物代謝途徑生產(chǎn)已形成一定市場格局的材料。
以紫杉醇的生產(chǎn)為例。紫杉醇提取自紅豆杉屬的植物樹皮組織，是第一個(gè)在天然植物中提取的化療藥物，它的問世被譽(yù)為1990年代國際抗癌藥物的三大成就之一。紫杉醇至今仍然是腫瘤化療治療中的常見藥物之一，它可以通過穩(wěn)定和增強(qiáng)微管蛋白的聚合能力來抑制微管解聚，進(jìn)而抑制細(xì)胞的有絲分裂，輔助達(dá)到化療效果。
歐洲紅豆杉/SiGarb攝，發(fā)布于Wikimedia Commons
紫杉醇的主要來源是紅豆杉，但天然紅豆杉的生長周期長達(dá)100-250年，僅就紅豆杉成材而言，也需要15-20年時(shí)間。紅豆杉樹皮中，紫杉醇的含量僅有萬分之一至萬分之六，砍伐一棵天然紅豆杉僅能提取不足1克的紫杉醇。
1990年，中國人均GDP約為1700元人民幣，但1克紫杉醇的最高售價(jià)已經(jīng)達(dá)到了2000美元。面對如此昂貴的成本，病人難以負(fù)擔(dān)，盜挖紅豆杉現(xiàn)象猖獗。云南省擁有中國80%、世界50%的野生紅豆杉，2002年云南省森林公安的抽樣調(diào)查顯示，92.5%的紅豆杉被剝皮或被伐，云南紅豆杉遭遇了毀滅性的破壞。
因此，科學(xué)家們不斷探索人工生產(chǎn)紫杉醇的方式，化學(xué)合成/半合成途徑較早打通，但因步驟多、收率低而無法實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，仍然難以擺脫對紅豆杉資源的依賴。但現(xiàn)在，通過合成生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展迭代，同時(shí)拯救腫瘤患者與野生紅豆杉已成為可能。
最初合成生物學(xué)是通過直接大規(guī)模培養(yǎng)紅豆杉細(xì)胞來生產(chǎn)紫杉醇，此種方法雖然大大減少了對空間的占用，但依然存在種種問題，例如紅豆杉細(xì)胞的生長速度較為緩慢，紫杉醇對細(xì)胞的毒性會(huì)遏制細(xì)胞的有絲分裂，褐化現(xiàn)象難以克服等，因此這種組織培養(yǎng)方案難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化。因此，尋找一種生長更快速、對紫杉醇耐受性更高的底盤細(xì)胞，將異源的紫杉醇的代謝途徑轉(zhuǎn)入底盤細(xì)胞，就成為了新的研究熱點(diǎn)。
紫杉醇的代謝途徑是一個(gè)復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)，而非簡單的線性途徑。其代謝需要經(jīng)歷三個(gè)部分的反應(yīng)，每個(gè)部分的反應(yīng)都十分復(fù)雜，且其中第二部分的機(jī)制尚未明確，對其中可能涉及多種代謝途徑的P450羥化酶的研究尚待發(fā)展。即便目前還面臨諸多困難，但借助合成生物學(xué)，科學(xué)家們已經(jīng)能夠通過大腸桿菌或酵母等生物材料生產(chǎn)出紫杉醇的前體物質(zhì)，此類前體物質(zhì)能夠在生物合成過程中結(jié)合到紫杉醇分子中，從而較大提高紫杉醇的產(chǎn)量。紫杉二烯是目前產(chǎn)量較高的紫杉醇前體物質(zhì)，其產(chǎn)量已經(jīng)可以達(dá)到1g/L，較自然提取的產(chǎn)量已實(shí)現(xiàn)了巨大的進(jìn)步。結(jié)合時(shí)間周期來看，通過合成生物學(xué)生產(chǎn)紫杉醇，其發(fā)酵周期通常不到一個(gè)月，也就是說，一個(gè)1L培養(yǎng)罐的單月產(chǎn)出的前體物質(zhì)經(jīng)處理后得到的紫杉醇，就相當(dāng)于一棵15-20年紅豆杉的提取量。
盡管合成生物學(xué)對紫杉醇代謝方式的掌握未臻化境，尚未繞過前體物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)一步到位直接產(chǎn)出紫杉醇，但即便不計(jì)物價(jià)水平因素，紫杉醇價(jià)格也已經(jīng)從上世紀(jì)90年代初的每克最高2000美金，降低至如今每克約300元人民幣。合成生物學(xué)在紫杉醇生產(chǎn)上的應(yīng)用，已使得更多病人能夠享受到更好的藥物，并使得紅豆杉的植物種群開始逐漸恢復(fù)。
由此可見，合成生物學(xué)能夠放大生物代謝的優(yōu)勢，使生產(chǎn)過程變得更加高效和環(huán)保，并獲得更低的生產(chǎn)成本和環(huán)境成本，形成更大的市場競爭優(yōu)勢。對于企業(yè)來說，擁有能夠與大規(guī)模生產(chǎn)過程高度結(jié)合的生物改造技術(shù)，將成為建立和鞏固核心競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵，企業(yè)所選擇的目標(biāo)產(chǎn)物和現(xiàn)有市場格局，也會(huì)成為影響企業(yè)發(fā)展的重要因素。
合成生物學(xué)全方位優(yōu)化醫(yī)療產(chǎn)業(yè)
醫(yī)療產(chǎn)業(yè)發(fā)展高度依賴新技術(shù)的研發(fā)突破，其中，生物材料研究對生物相容性的要求較高，即需要使材料在進(jìn)入生物組織后能夠在機(jī)體特地部位引起恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，兩者循環(huán)作用直至達(dá)到特定目標(biāo)。對比合成生物學(xué)的底層邏輯可見，生物相容性是與之高度契合的重要研究主題。
合成生物學(xué)在醫(yī)療中的應(yīng)用主要包含三個(gè)方面，分別是醫(yī)療預(yù)防、診斷和治療。
在醫(yī)療預(yù)防方面，合成生物學(xué)主要通過優(yōu)化疫苗或提供核酸疫苗發(fā)揮作用。相較于滅活疫苗，減毒活疫苗的作用時(shí)間更長、免疫力更強(qiáng)，已經(jīng)成為部分傳染病最簡單有效的長效疫苗，但目前多數(shù)傳染病尚未研有成熟的低毒性疫苗。合成生物學(xué)的密碼子優(yōu)化技術(shù)能夠?qū)Σ《净蚪M進(jìn)行負(fù)優(yōu)化，如通過大規(guī)模同義突變重設(shè)病毒基因組，在不了解病毒功能的前提下降低病毒毒性，快速生成減毒毒株。該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)在部分疫苗的I期臨床中得到應(yīng)用，具體包括CodaVax-H1N（甲型H1N1流感的減活疫苗）、CodaVax-RSV（抗呼吸道合胞病毒活疫苗）、CDX-005（SARS-CoV-2減活疫苗）等。
除優(yōu)化減活疫苗外，合成生物學(xué)也是制造DNA和RNA疫苗的基礎(chǔ)。合成生物學(xué)能夠利用相關(guān)技術(shù)直接合成核酸分子，將編碼病毒成分的DNA或RNA通過疫苗引入人體細(xì)胞，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)與自然感染相同的病毒抗原誘導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫過程。此種疫苗制造方法具有設(shè)計(jì)速度快、生產(chǎn)過程簡單、可選擇靶點(diǎn)范圍廣的優(yōu)勢，能夠?yàn)橐呙绲难邪l(fā)提供更大空間；同時(shí)，其免疫反應(yīng)強(qiáng)，能夠提升疾病預(yù)防效果。
在醫(yī)療診斷方面，利用生物合成技術(shù)設(shè)計(jì)具有特定分子相互作用的生物組件，可以實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)高效、高敏感性、高特異性的非侵入式檢測，其適用范圍涵蓋癌癥細(xì)胞、代謝產(chǎn)物、感染因子、毒素等，該種解決方案已在部分非傳染性癌癥、冠狀動(dòng)脈疾病、傳染性疾?。ㄈ绨２├⒄?、結(jié)核病、瘧疾、艾滋病、新型冠狀肺炎等）以及其他診斷中（如血常規(guī)定量分析等）推進(jìn)臨床前研究。
此種檢測方式的設(shè)計(jì)思路可以概括為構(gòu)建感應(yīng)器（Sensor）、處理器（Processor）和報(bào)告器（Reporter）。感應(yīng)器負(fù)責(zé)感應(yīng)體內(nèi)或體外環(huán)境的目標(biāo)信號(hào)，處理器負(fù)責(zé)將感應(yīng)器收集的信號(hào)根據(jù)醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)分類為臨床類型，最終由報(bào)告器將分析結(jié)果以易于檢驗(yàn)的形式輸出。除構(gòu)建新結(jié)構(gòu)外，合成生物學(xué)也可借由蛋白的定向改造技術(shù)，為現(xiàn)有的體外診斷方案提供性能更優(yōu)的原料（例如酶），推動(dòng)診斷方案的改進(jìn)；還可以構(gòu)建出與人體器官相近的類器官，在藥物的篩選、臨床的伴隨診斷中起到重要作用。
治療階段是合成生物學(xué)最重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，利用生物合成技術(shù)生產(chǎn)的目標(biāo)生物體能夠直接應(yīng)用于細(xì)胞免疫治療、工程菌靶向治療等治療方式。其中，細(xì)胞免疫療法是最能體現(xiàn)合成生物學(xué)技術(shù)先進(jìn)應(yīng)用的領(lǐng)域之一，其核心原理為利用生物合成技術(shù)改造細(xì)胞，以精準(zhǔn)地控制細(xì)胞功能，為患者提供長期持續(xù)的疾病管理。極具代表性的Car-T療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，本文簡稱“Car-T療法”）已經(jīng)在血液癌治療中取得了可觀成效，Car-T療法是在T細(xì)胞表面添加嵌合抗原受體，以增強(qiáng)與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原結(jié)合和T細(xì)胞激活能力。將嵌合抗原受體添加至不同的免疫細(xì)胞，則可分化出Car-NK、Car-M等多種衍生療法。
隨著合成生物學(xué)的進(jìn)步，可以設(shè)計(jì)出更多的類似于嵌合抗原受體的標(biāo)準(zhǔn)化、模塊化的生物元器件，并排列組合出大量通過感受器接收特定分子信號(hào)并通過基因回路處理引發(fā)一系列下游反應(yīng)的高度特異性細(xì)胞療法，提升療法的有效性和安全性，為各類療法的進(jìn)一步發(fā)展提供無限可能性。
合成生物學(xué)通過系列改造創(chuàng)造特異性的細(xì)胞療法[3]
除改造細(xì)胞外，合成生物學(xué)還可以改造細(xì)菌和病毒，生成靶向腫瘤微環(huán)境的溶瘤細(xì)菌/病毒，起到載藥、募集免疫細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞的作用。例如，經(jīng)過改造的具有表達(dá)腫瘤相關(guān)抗凋零抗原的減毒沙門氏菌CVD908ssb-TXSVN，能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤腫瘤，增強(qiáng)識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。
在臨床治療方面，由合成生物學(xué)支持發(fā)酵工程獲得的材料和藥物亦能夠發(fā)揮顯著作用，在胰島素、抗生素、激素、免疫抑制物等諸多臨床藥物的生產(chǎn)中，發(fā)酵法已實(shí)現(xiàn)對天然提取法或化學(xué)合成法的替代。合成生物學(xué)產(chǎn)生的其他材料，如合成透明質(zhì)酸和人工眼角膜，以及研發(fā)需要的具備生理相容性的粘合劑、靶向遞送藥物的藥物載體等，均在臨床工作中扮演著重要角色。
隨著組織及以上級(jí)別合成生物學(xué)的發(fā)展，我們或可期待在臨床治療中實(shí)現(xiàn)更多跨越式的創(chuàng)新應(yīng)用，例如通過紅細(xì)胞改造生產(chǎn)無抗原識(shí)別的“代血液”，以克服血型匹配困難并免除輸血反應(yīng)危險(xiǎn)；利用生物打印技術(shù)在固定框架中注入細(xì)胞形成人造組織乃至形成器官，以解決由衰老、疾病、事故或先天缺陷導(dǎo)致的組織或器官衰竭難題。
合成生物學(xué)為綠色能源、能源安全提供支撐
2022年8月18日，科技部等九部門聯(lián)合印發(fā)了《科技支撐碳達(dá)峰碳中和實(shí)施方案（2022—2030年）》，提出重點(diǎn)研究一批碳中和前沿和顛覆性技術(shù)，支持單位GDP二氧化碳排放量和能源消耗的下降。據(jù)世界自然基金會(huì)（WWF）預(yù)估，截至2030年，生物制造每年可減少二氧化碳排放10-25億噸，成為實(shí)現(xiàn)碳達(dá)峰、碳中和目標(biāo)的重要方式之一。
合成生物學(xué)的生物制造過程兼具綠色環(huán)保與降本增效優(yōu)勢，現(xiàn)階段主要通過發(fā)酵工程將可再生生物質(zhì)轉(zhuǎn)化為燃料，減少碳排放，創(chuàng)造出綠色能源新選擇，為解決存量燃油機(jī)械的環(huán)保問題提供方案，并基于其可再生性成為能源安全的新保障。
合成生物學(xué)在能源開發(fā)領(lǐng)域主要應(yīng)用于燃料乙醇的生產(chǎn)。燃料乙醇的生產(chǎn)主要可以分為將淀粉發(fā)酵轉(zhuǎn)化為乙醇和將纖維素發(fā)酵轉(zhuǎn)化為乙醇（淀粉和纖維素均為葡萄糖連接成的多糖，連接方式不同）。淀粉多數(shù)來源于糧食作物，其發(fā)酵難度低，轉(zhuǎn)化技術(shù)已十分成熟，但存在與民爭糧的風(fēng)險(xiǎn)；使用纖維素轉(zhuǎn)化燃料乙醇則需大量消耗木屑、秸稈等木質(zhì)作物，雖然原料價(jià)優(yōu)易獲取，但其原始成分木質(zhì)素成分較為復(fù)雜，預(yù)處理工序提高了轉(zhuǎn)化過程的總體成本。
合成生物學(xué)為生物燃料的可持續(xù)生產(chǎn)提供支持[4]
美國和巴西作為世界農(nóng)業(yè)大國，在燃料乙醇的生產(chǎn)上具有顯著優(yōu)勢。美國的玉米種植成本較中國低近40%，其燃料乙醇的價(jià)格已經(jīng)較石油具有一定競爭力，美國也由此成為當(dāng)前世界上最大的車用乙醇汽油生產(chǎn)和消費(fèi)國。巴西的甘蔗生產(chǎn)量居全球之首，這為燃料乙醇提供了充足的原料，巴西也成為了世界第二大燃料乙醇生產(chǎn)國。
我國目前是世界第三大燃料乙醇生產(chǎn)和應(yīng)用國。出于對糧食安全問題的考慮，我國的燃料乙醇生產(chǎn)方式正逐步向采用非糧經(jīng)濟(jì)作物和纖維素原料綜合利用方式轉(zhuǎn)變，當(dāng)前的主要研究課題為如何借助合成生物學(xué)遴選恰當(dāng)?shù)墓こ叹?以接近或低于傳統(tǒng)方法生產(chǎn)乙醇的成本，增強(qiáng)綠色能源的市場競爭力。
總體來說，通過合成生物學(xué)生產(chǎn)乙醇仍面臨成本較高、與人爭糧、與糧爭地的問題。但隨著合成生物學(xué)的不斷發(fā)展，科學(xué)家們正在研究新的菌類和藻類，尋求以更多形式生產(chǎn)可持續(xù)、環(huán)境友好的生物燃料的途徑，如通過定制工程菌生產(chǎn)異丁醇、氫氣和甲烷，以及將甲烷等氣態(tài)燃?xì)廪D(zhuǎn)化為燃料，但進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)還尚需時(shí)日。
合成生物學(xué)或?qū)㈩嵏厕r(nóng)業(yè)和食品面貌
合成生物學(xué)在農(nóng)業(yè)和食品領(lǐng)域具有極大的發(fā)揮空間。植物生長發(fā)育需要大量的營養(yǎng)元素，主要包括碳、氫、氧、氮、磷、鉀、鈣等，營養(yǎng)元素的不足會(huì)導(dǎo)致植物遭遇長勢衰弱、病蟲害頻發(fā)、品質(zhì)低下、產(chǎn)量減少等諸多問題，而合成生物學(xué)能夠重建相關(guān)問題的解決方案。
合成生物學(xué)能夠通過物種性能的優(yōu)化實(shí)現(xiàn)植物性能的增強(qiáng)，在植物種植、食品生產(chǎn)、生態(tài)循環(huán)等多個(gè)環(huán)節(jié)構(gòu)建新的想象。
例如使用代謝工程的相關(guān)技術(shù)能夠研究植物的代謝途徑，通過增強(qiáng)合成途徑、減少呼吸等消耗途徑，提升固碳能力，幫助作物合成更多淀粉，增加糧食作物的產(chǎn)量；還能夠定制固氮共生菌，使原本不具備固氮能力的植物可以通過共生關(guān)系從空氣中獲取氮元素，以減少對土壤中氮元素的依賴，從而增加土壤肥力。
合成生物學(xué)還能夠?qū)⒒钚晕镔|(zhì)在植物中進(jìn)行表達(dá)，優(yōu)化不同營養(yǎng)元素的配比，提高植物的成長效率，減少肥料的使用；或在農(nóng)產(chǎn)品中增加新物質(zhì)，例如在大米中添加胡蘿卜素，提高食物的營養(yǎng)價(jià)值。植物抗逆性的提升亦可以借助植物合成生物學(xué)來實(shí)現(xiàn)，通過構(gòu)建并導(dǎo)入高效的抗逆元器件，植物的抗倒伏、抗蟲抗病害能力得到提升，農(nóng)藥使用量隨之減少，同時(shí)為農(nóng)業(yè)操作提供有利條件。
合成生物學(xué)在營養(yǎng)學(xué)和農(nóng)業(yè)中的應(yīng)用前景[5]
合成生物學(xué)還能夠借助生物發(fā)酵技術(shù)改變糧食的生產(chǎn)形式。在“人造肉”領(lǐng)域，用以制作大眾熟知的“素肉”所需的大豆蛋白即可使用酵母菌生產(chǎn)；而通過培養(yǎng)肌肉細(xì)胞等方式生產(chǎn)“實(shí)質(zhì)性肉類”的應(yīng)用，尚處于研究階段，且其成本近乎“天價(jià)”，在短期內(nèi)或難以降低。目前“人造肉”生產(chǎn)主要通過酵母菌和動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)完成，通過光自養(yǎng)生物等制造動(dòng)植物蛋白是產(chǎn)業(yè)未來的發(fā)展方向，尚處于理論研究階段。
光自養(yǎng)生物是指某種能夠利用陽光的能量將二氧化碳轉(zhuǎn)換成淀粉、并作為其他植物或動(dòng)物食物的植物，可以理解為有光合作用能力的底盤細(xì)胞。培養(yǎng)此種細(xì)胞構(gòu)建食物工廠，取代占地面積較大、單位產(chǎn)值較低、環(huán)境變化較大的農(nóng)田，能夠進(jìn)一步加強(qiáng)對糧食安全的保障。
使用生物發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品還能夠?yàn)檗r(nóng)業(yè)和下游提供和處理材料，如提供農(nóng)用塑料膜等農(nóng)業(yè)材料、食品添加劑等食品飲料成分，或協(xié)助處理污水、秸稈等農(nóng)業(yè)廢棄物。
由于合成生物學(xué)仍處于發(fā)展階段，學(xué)界及大眾對其潛力和風(fēng)險(xiǎn)尚未完全了解，其應(yīng)用面臨著科學(xué)、倫理等多方面的爭議，故其在農(nóng)業(yè)和食品領(lǐng)域的大規(guī)模應(yīng)用尚需時(shí)日。
合成生物學(xué)企業(yè)的三種商業(yè)模式
隨著合成生物學(xué)研究的拓展和深入，產(chǎn)業(yè)中聚集的企業(yè)數(shù)量不斷攀升。依據(jù)其業(yè)務(wù)類型，合成生物學(xué)企業(yè)可以劃分為三類，分別是以生物體或化學(xué)產(chǎn)品為目標(biāo)產(chǎn)品的產(chǎn)品導(dǎo)向型企業(yè)、基于自有通用設(shè)計(jì)平臺(tái)提供生物體改造服務(wù)的服務(wù)型企業(yè)以及針對合成生物學(xué)專項(xiàng)技術(shù)研發(fā)的研發(fā)型企業(yè)。
產(chǎn)品導(dǎo)向型企業(yè)大多為高新制造業(yè)或新型生物醫(yī)藥技術(shù)企業(yè)，是目前合成生物學(xué)賽道的主流玩家，其更加專注于產(chǎn)品所在市場的專項(xiàng)研究，并在尋求產(chǎn)品性能改良和生產(chǎn)成本降低的過程中引入合成生物學(xué)技術(shù)。此類企業(yè)的價(jià)值本質(zhì)上由其核心產(chǎn)品的主要研發(fā)技術(shù)決定，而合成生物學(xué)則作為對產(chǎn)品增益的價(jià)值提升工具存在。
與前者不同，服務(wù)型企業(yè)的核心競爭力在于其自有的合成生物學(xué)資源和技術(shù)，如豐富的基因庫和細(xì)胞資源庫，以及設(shè)計(jì)和高通量篩選適用于不同產(chǎn)品生產(chǎn)的底盤細(xì)胞能力。服務(wù)型企業(yè)通常由產(chǎn)品導(dǎo)向型企業(yè)轉(zhuǎn)化而成，其核心業(yè)務(wù)逐步過渡為向后者提供服務(wù)，以規(guī)避大規(guī)模生產(chǎn)和銷售特定產(chǎn)品帶來的商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。這類企業(yè)與賽默飛（Thermo Fisher Scientific，全球科學(xué)服務(wù)領(lǐng)域巨頭）等同樣具有合成生物學(xué)所需各項(xiàng)技術(shù)和試劑科研巨頭的核心差別，是能否將合成生物學(xué)各項(xiàng)技術(shù)有機(jī)地結(jié)合起來，并形成設(shè)計(jì)生物體的通用平臺(tái)的能力。服務(wù)型企業(yè)的成長發(fā)展與合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展休戚相關(guān)，目前占據(jù)領(lǐng)先地位的多為國外企業(yè)，我國僅有部分企業(yè)尚處于轉(zhuǎn)型階段。
研發(fā)型企業(yè)則常見于科技高度發(fā)達(dá)的學(xué)術(shù)集群，企業(yè)業(yè)務(wù)重心在于技術(shù)創(chuàng)新，其研究方向大多專注于合成生物學(xué)的某一個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)。此類企業(yè)通常小而精，公司經(jīng)營成敗完全取決于技術(shù)研發(fā)成敗，但也因其技術(shù)精深，企業(yè)常常獲得產(chǎn)業(yè)巨頭青睞，易于獲得收購。
結(jié)語
合成生物學(xué)是一個(gè)新的概念，卻并不是一個(gè)全新的領(lǐng)域。合成生物學(xué)結(jié)合運(yùn)用的諸多技術(shù)早已在各個(gè)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，但合成生物學(xué)通過結(jié)合工程學(xué)思想，對生物學(xué)已有技術(shù)進(jìn)行了重新定義，大大增強(qiáng)了對生物體的改造能力。因此，不同于基因編輯等賽道是由特定核心技術(shù)驅(qū)動(dòng)開創(chuàng)出全新領(lǐng)域的突變模式，合成生物學(xué)是隨著大量支持技術(shù)性能提升和成本降低、逐步進(jìn)入商業(yè)實(shí)踐去更好滿足現(xiàn)有需求的由量變到質(zhì)變的漸變過程。
我們認(rèn)為更應(yīng)該從需求端而非供給側(cè)去思考合成生物學(xué)賽道的投資機(jī)會(huì)，重點(diǎn)關(guān)注當(dāng)前的高需求賽道中，有哪些合成生物學(xué)企業(yè)具備以低成本滿足現(xiàn)有需求的能力，而非由具有某些合成生物學(xué)產(chǎn)品供給能力的企業(yè)為出發(fā)點(diǎn)，去尋找其產(chǎn)品的可應(yīng)用方向。
引用：
[1] Here's What Fruits and Vegetables Looked Like Before We Domesticated Them. Science alert, https://www.sciencealert.com/fruits-vegetables-before-domestication-photos-genetically-modified-food-natural
[2] Verhamme DT, Arents JC, Postma PW, Crielaard W, Hellingwerf KJ. Investigation of in vivo cross-talk between key two-component systems of Escherichia coli. Microbiology. 2002;148(Pt 1):69-78. doi: 10.1099/00221287-148-1-69.
[3] Kitada T, DiAndreth B, Teague B, et al. Programming gene and engineered-cell therapies with synthetic biology[J]. Science, 2018, 359(6376): eaad1067.
[4] 16 Important Pros and Cons of Biofuels to Know, Our Endangered World, https://www.ourendangeredworld.com/energy/pros-and-cons-of-biofuels/
[5] Roell M S, Zurbriggen M D. The impact of synthetic biology for future agriculture and nutrition[J]. Current Opinion in Biotechnology, 2020, 61: 102-109.
注：文章僅為作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表公司立場，不涉及任何投資建議。市場有風(fēng)險(xiǎn)，投資需謹(jǐn)慎。
作者簡介：
夏椰，光谷創(chuàng)投高級(jí)分析師
中國科學(xué)院動(dòng)物研究所博士，有豐富的科研經(jīng)驗(yàn)，承擔(dān)或參與過國家重點(diǎn)研究計(jì)劃子項(xiàng)目及面上項(xiàng)目的研發(fā)工作，發(fā)表過高水平論文（IF=17），關(guān)注行業(yè)前沿發(fā)展，對合成生物學(xué)、核酸生物學(xué)與核酸藥物、細(xì)胞治療與基因編輯等領(lǐng)域有深入研究。