文|氨基觀察
雖然CAR-T療法很火，但商業(yè)化進(jìn)展并不能說(shuō)順風(fēng)順?biāo)?/p>
2021年，在多款產(chǎn)品獲批的情況下，全球CAR-T市場(chǎng)規(guī)模僅為17億美元，在腫瘤市場(chǎng)顯得相對(duì)有些“小眾”。
這雖然與CAR-T療法上市較晚有關(guān)，但更受限于其需要“高度定制化”的Bug。高度定制化，會(huì)帶來(lái)制備時(shí)間、資金成本高，患者健康狀態(tài)等一系列問(wèn)題，最終影響CAR-T療法商業(yè)化進(jìn)度。
要打開(kāi)天花板，CAR-T療法通用化改造不可避免?；诖?，全球通用型CAR-T療法的研發(fā)如火如荼。
在海外，Allogene等公司一馬當(dāng)先；在國(guó)內(nèi)，包括北恒生物、亙喜生物、科濟(jì)藥業(yè)、傳奇生物等實(shí)力選手也不甘落后。
當(dāng)然，作為異體來(lái)源的通用型療法開(kāi)發(fā)并不簡(jiǎn)單，面臨CAR-T療法面臨免疫排斥等諸多問(wèn)題。大家選取的方法相對(duì)一致：基因編輯。
那么，在基因編輯之外，還有沒(méi)有別的途徑存在呢？答案或許是肯定的。10月14日，Atara宣布，其開(kāi)發(fā)的現(xiàn)貨型T細(xì)胞免疫療法Ebvallo獲得歐盟人用藥品委員會(huì)上市許可推薦，用于治療EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD）。
若成功獲批，Ebvallo將是全球首個(gè)獲批的同種異體T細(xì)胞療法。而開(kāi)發(fā)該療法的技術(shù)平臺(tái)，或許可能成為CAR-T療法降本增效的另一種答案。
01 為解決自體細(xì)胞療法痛點(diǎn)而生
目前的T細(xì)胞療法都還是基于患者自體細(xì)胞進(jìn)行“按需定制”：
每個(gè)患者自己的細(xì)胞必須被提取出來(lái)，在體外進(jìn)行基因改造，然后輸送回患者，過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)財(cái)力。
當(dāng)前獲批的自體CAR-T療法，整個(gè)生產(chǎn)周期在半個(gè)月以上，如Yescarta需要16-18天，諾華的Kymriah為22-29天。
另外，自體細(xì)胞療法因?yàn)楦叨榷ㄖ苹脑?，無(wú)法形成規(guī)模化效應(yīng)，導(dǎo)致成本居高不下。這些因素也是細(xì)胞療法可及性提高的重大挑戰(zhàn)。
基于這些痛點(diǎn)，Atara嘗試另辟蹊徑：系統(tǒng)通過(guò)開(kāi)發(fā)的EBV（皰疹病毒的一個(gè)類(lèi)型）T細(xì)胞平臺(tái)來(lái)解決這些問(wèn)題。
EB病毒主要通過(guò)唾液等方式傳播，是一類(lèi)感染率極高的病毒，存在于超過(guò)95%的40歲以上人群中。
不過(guò)，我們無(wú)需為此過(guò)度擔(dān)心，因?yàn)镋B病毒戰(zhàn)斗力相對(duì)較弱，通常是以“無(wú)癥狀感染”的形式持續(xù)存在。
但人體也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的T細(xì)胞與之對(duì)抗，在健康個(gè)體中，一小部分T細(xì)胞就專(zhuān)門(mén)用于控制EBV。
由于極高的患病率，來(lái)自非患者來(lái)源的EBV T細(xì)胞不需要基因編輯，就有可能避免移植物抗宿主反應(yīng)與宿主抗移植物反應(yīng)。這也是與現(xiàn)有同種異體T細(xì)胞療法最大的不同。
基于這些特性，Atara開(kāi)發(fā)的同種異體EBV T細(xì)胞免疫療法平臺(tái)，可以變成免疫細(xì)胞超市，提前制造相應(yīng)的T細(xì)胞并儲(chǔ)存在庫(kù)存中供合適的患者選擇：
通過(guò)為患者匹配最合適的HLA等位基因（至少兩個(gè)匹配）的方式，達(dá)到最好的治療效果。
Atara表示，憑借廣泛EBV T細(xì)胞組合，可以在三天內(nèi)為患者提供現(xiàn)成的治療方法。相比于自體細(xì)胞療法，EBV T細(xì)胞組合看上去優(yōu)勢(shì)明顯。
02 有望成為全球首個(gè)異體細(xì)胞療法
那么，EBV T細(xì)胞免疫療法平臺(tái)實(shí)力究竟如何呢？目前來(lái)看，已經(jīng)取得初步成功。
雖然EB病毒在大部分人群中沒(méi)有發(fā)生任何事件，但它可能對(duì)免疫功能低下的患者產(chǎn)生致命的后果，包括那些接受造血細(xì)胞移植的患者。
該患者亞群容易感染一種被稱(chēng)為EB病毒相關(guān)的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD），可能在實(shí)體器官移植（SOT）或同種異體造血細(xì)胞移植（HCT）后發(fā)生。
這是一種罕見(jiàn)的B細(xì)胞淋巴瘤，沒(méi)有太好的治療方法。目前，該疾病首選治療是利妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療進(jìn)行治療。
歷史研究表明，大約40%-60%的EBV+PTLD患者患者，對(duì)于利妥昔單抗或利妥昔單抗加化療失敗或沒(méi)有反應(yīng)，對(duì)改善治療的醫(yī)療需求很高。
要知道，在同種異體造血細(xì)胞移植發(fā)生該疾病的患者群體中，對(duì)于利妥昔治療失敗或沒(méi)有反應(yīng)的人，生存期中位數(shù)僅有1.7個(gè)月。
同樣的現(xiàn)象發(fā)生在實(shí)體器官移植誘因的患者群體中。該群體對(duì)利妥昔單抗失敗或無(wú)反應(yīng)患者，中位總生存期僅有3.3個(gè)月。
Atara平臺(tái)的第一站，便瞄準(zhǔn)了這一臨床未滿(mǎn)足，并取得了初步成功。
根據(jù)公司去年年底公布的3期數(shù)據(jù)來(lái)看，基于EBV T細(xì)胞免疫療法平臺(tái)開(kāi)發(fā)的同種異體T細(xì)胞療法Ebvallo，針對(duì)EBV+PTLD患者取得了較好的治療效果：
截至2021年5月，在38例可評(píng)估患者中觀察到的平均客觀緩解率為50%，包括完全緩解和部分緩解。在19例獲得緩解的患者中，11例患者的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月
不難發(fā)現(xiàn)，Ebvallo能夠帶來(lái)較高的治療反應(yīng)，并且能夠轉(zhuǎn)換成一定的生存獲益。
正是基于這一結(jié)果，Atara提交了Ebvallo的上市申請(qǐng)，并于昨日宣布獲得歐盟人用藥品委員會(huì)上市許可推薦。
這也意味著，Ebvallo有可能成為全球首個(gè)獲批的同種異體T細(xì)胞療法。
03 降本增效的另一種答案？
不過(guò)，若從商業(yè)層面出發(fā)，Ebvallo獲批對(duì)于Atara來(lái)說(shuō)，或許很難成為價(jià)值驅(qū)動(dòng)引擎。
核心原因在于，Ebvallo針對(duì)的適應(yīng)癥非常罕見(jiàn)。Atara公司自己就認(rèn)為，目前該療法針對(duì)的患者群體規(guī)模，美國(guó)可能只有幾百人，并不是一個(gè)巨大的市場(chǎng)。
而在一些分析師看來(lái)，僅憑目前的適應(yīng)癥，Ebvallo的銷(xiāo)售峰值，最多可能也就1.4億美元。很顯然，Ebvallo與重磅炸彈藥物基本無(wú)緣。
但相對(duì)于疾病本身，若Ebvallo最終成功獲批，更大的看點(diǎn)或在于“概念被證明”。這也意味著，同種異體EBV T細(xì)胞免疫療法平臺(tái)未來(lái)有可能發(fā)揮更大的價(jià)值。
對(duì)于未來(lái)，Atara公司的目標(biāo)是三部曲：首先是EBV+PTLD市場(chǎng)得到概念驗(yàn)證，隨后在免疫性疾病開(kāi)發(fā)相關(guān)治療產(chǎn)品，最后是在火熱的通用型CAR-T治療領(lǐng)域占得一席之地。
也就是說(shuō)，Atara公司最終會(huì)在通用型CAR-T市場(chǎng)，與現(xiàn)有公司進(jìn)行正面交鋒。
當(dāng)前，作為異體來(lái)源的通用型CAR-T療法，普遍面臨免疫排斥、體內(nèi)擴(kuò)增不夠等諸多問(wèn)題現(xiàn)實(shí)，未有一款UCAR-T療法上市。
目前，全球領(lǐng)頭羊們普遍通過(guò)基因編輯的技術(shù)去解決這一問(wèn)題，但依然存在一定局限性。
進(jìn)展最快的Allogene，其開(kāi)發(fā)的CD19 通用型CAR-T療法，在今年10月初剛剛進(jìn)入臨床2期階段。
與現(xiàn)有玩家相比，Atara公司的最大優(yōu)勢(shì)是，通過(guò)同種異體EBV T細(xì)胞免疫療法平臺(tái)，無(wú)需再通過(guò)基因編輯就可以規(guī)避這些問(wèn)題，不僅開(kāi)發(fā)更為便捷，或許還有安全性?xún)?yōu)勢(shì)。
當(dāng)然，Atara公司對(duì)于通用型CAR-T療法的研發(fā)尚處于早期階段，最終能否成功也需要時(shí)間才能給出答案。
那么，這會(huì)不會(huì)成為細(xì)胞療法降本增效的另一種答案呢？