文|氨基觀察
阿爾茲海默癥，或許是全球藥企最癡迷的一個(gè)研發(fā)領(lǐng)域。
美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)于2018年發(fā)布的報(bào)告顯示，2000年到2017年，藥廠針對(duì)阿爾茲海默癥累計(jì)投入的研發(fā)費(fèi)用，已超過6000億美金。
入局者不只是默默無聞的biotech們，還包括禮來、輝瑞等全球大藥廠。顯然，研發(fā)治療阿爾茲海默癥的藥物，藥廠們是認(rèn)真的。
但遺憾的是，99.99999%的藥企，都吃了癟。
90年代以來，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了6款阿爾茲海默癥藥物上市，其中2000年后獲批的只有4款。而這些獲批上市的藥物，都只能延緩癥狀發(fā)生，且療效有限。
最近讓人失望的，就是Biogen的Aduhelm。2021年，Biogen阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm上市，卻因療效、定價(jià)遭受質(zhì)疑而慘敗。
Biogen也因此淪落到需要裁員來維持生計(jì)。同時(shí)，整個(gè)阿爾茨海默病賽道也跟著Biogen的Aduhelm一起降溫。
不過，此次降溫期并沒有持續(xù)太久。9月27日，Biogen／衛(wèi)材共同宣布，阿爾茲海默癥藥物lecanemab達(dá)到所有臨床主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，能夠顯著改善患者認(rèn)知。
受該消息影響，Biogen盤前股價(jià)漲幅超過54%，市值增長(zhǎng)超過150億美金。
巨大的財(cái)富效應(yīng)意味著，阿爾茲海默癥藥物研發(fā)戰(zhàn)火將再一次被點(diǎn)燃。
01 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效
Lecanemab公布的臨床數(shù)據(jù)，之所以備受市場(chǎng)矚目，重要原因之一是稀缺性。
正如上文所說，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)難度堪稱是地獄模式，藥企在這一領(lǐng)域的失敗率高達(dá)99.9%。
不難理解，時(shí)至今日阿爾茨海默病仍然是世界上最困難的疾病之一，醫(yī)療界對(duì)于它的發(fā)病原理依然知之甚少。目前關(guān)于阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制有兩種主流假說：
一是，Aβ假說，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達(dá)聚集成淀粉樣斑塊；二是，Tau 蛋白假說，即 Tau 蛋白過度磷酸化后錯(cuò)誤折疊形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。
不管是哪一種假說，都讓無數(shù)藥企頻頻折戟。藥企最為認(rèn)可的Aβ假說，便讓Biogen吃盡苦頭。
上文提及的Aduhelm，是近二十年來首款獲FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默病藥物，這讓Biogen一時(shí)風(fēng)光無限。
不過，Aduhelm沒能成為Biogen新增長(zhǎng)引擎，反而成為“拖油瓶”，在今年4月份最終退出市場(chǎng)。
Aduhelm表現(xiàn)慘淡的核心原因，就在于藥效不明，該藥物對(duì)患者沒有太大的改善作用。
這也導(dǎo)致，被短暫引燃的阿爾茲海默癥研發(fā)熱度又進(jìn)入冷卻期。正是在這一背景下，Lecanemab橫空出世。
雖然同樣是一款靶向β-淀粉樣蛋白的藥物，但Lecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同，這也為其帶來更好的效果。
具體來看，lecanemab的臨床三期試驗(yàn)使用的主要終點(diǎn)，是全球認(rèn)知和功能量表CDR-SB。
CDR-SB是阿爾茨海默病相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)定參照標(biāo)準(zhǔn)，它主要衡量認(rèn)知功能和記憶功能?？偡?-18分，分?jǐn)?shù)越高代表患者認(rèn)知功能和日常生活能力越差。
在此次臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評(píng)分下降減少了27%。具體到分?jǐn)?shù)，在意向治療人群的分析中，治療的評(píng)分變化為-0.45（p = 0.00005）。
根據(jù)肯塔基大學(xué)lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當(dāng)于藥物能將患者疾病狀態(tài)減慢約8個(gè)月。
P值越小說明越具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。很顯然，lecanemab的確具有臨床改善意義。
此外，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)選取了四個(gè)次要臨床終點(diǎn)，淀粉樣體正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項(xiàng)評(píng)估患者認(rèn)知能力的量表，也都取得成功。
無論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，lecanemab展現(xiàn)了較好的改善數(shù)據(jù)，這自然會(huì)讓市場(chǎng)充滿期待。
9月27日，Biogen和衛(wèi)材共同宣布，后續(xù)將憑借此次臨床結(jié)果，在美國(guó)、日本、歐洲等多個(gè)國(guó)家地區(qū)申請(qǐng)lecanemab上市。
或許，lecanemab將讓Biogen重拾顏面。
02 是真希望還是空歡喜？
當(dāng)然，鑒于阿爾茨海默病的地獄級(jí)研發(fā)難度，對(duì)于lecanemab的未來我們還是應(yīng)該保持理性。
lecanemab看似療效顯著，實(shí)際上也有“變數(shù)”。因?yàn)?，療效顯著的結(jié)論，是基于“改善比例”得出。正如上文所說：
lecanemab能使得患者的知能力下降27%。
但話又說回來，在統(tǒng)計(jì)學(xué)領(lǐng)域，拋開基數(shù)談比例都是耍流氓。畢竟，當(dāng)基數(shù)極小的情況下，數(shù)據(jù)稍微變動(dòng)就會(huì)造成極大幅度的波動(dòng)。
Lecanemab的三期臨床數(shù)據(jù)也是如此。上文提及，與安慰劑組相比“
lecanemab治療組患者CDR-SB評(píng)分僅僅下降了0.45分。
這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善并不算特別明顯。正因此，市場(chǎng)有人士表示，0.45分改進(jìn)是否有臨床價(jià)值值得進(jìn)一步討論。
與此同時(shí)，lecanemab治療組的副作用卻不低。
在使用Lecanemab的患者中，由21.3%出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA），具體表現(xiàn)為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應(yīng)僅為9.3%。
雖然，通常情況下ARIA不會(huì)引起任何癥狀，但也有一些患者會(huì)出現(xiàn)意識(shí)模糊、跌倒的情況。甚至由1%至2%的患者需要住院或者受到受到包括腦水腫，腦出血、癲癇發(fā)作在內(nèi)的長(zhǎng)期損傷。
在此前Aduhelm針對(duì)阿爾茨海默患者的臨床試驗(yàn)中，高劑量組就有6%的患者因?yàn)橛跋駥W(xué)異常副作用而終止臨床試驗(yàn)。很顯然，Lecanemab的安全性問題，會(huì)引起患者關(guān)注。
更重要的一點(diǎn)是，創(chuàng)新藥價(jià)格從來不低。就拿Aduhelm來說，雖然其療效備受爭(zhēng)議，但也并未影響其高定價(jià)。
Aduhelm的劑量按體重給藥，一個(gè)平均體重75公斤的患者，每年治療費(fèi)用為5.6萬(wàn)美元。
在沒有報(bào)銷的情況下，每年5.6萬(wàn)美元的治療費(fèi)，對(duì)大部分美國(guó)民眾也是一筆很大的開銷。而臨床數(shù)據(jù)更勝一籌的lecanemab，在價(jià)格上大概率不會(huì)更便宜。
有限的療效、較高的副作用，疊加不菲的治療價(jià)格，lecanemab在商業(yè)化層面能夠獲得如何表現(xiàn)，還有待時(shí)間給出答案。
03 再度被引燃的阿爾茲海默癥藥物研發(fā)熱情
但不管怎么說，lecanemab的成功依然足以振奮市場(chǎng)。在Biogen和衛(wèi)材公布這一數(shù)據(jù)后，Biogen盤前股價(jià)漲幅超過50%。
曾經(jīng)被資本市場(chǎng)無情拋棄的Biogen，如今又再次成為了新寵，這充分說明了阿爾茲海默癥藥物的誘人之處。
的確，阿爾茨海默病藥物背后就是一座金礦。
2020年《柳葉刀》發(fā)布的一份報(bào)告提到，全世界大約有5000萬(wàn)人患有癡呆癥。按此計(jì)算，全球大約有2500萬(wàn)—3500萬(wàn)存量阿爾茨海默癥患者。
隨著老齡化趨勢(shì)加劇，新增患者數(shù)量也不會(huì)太少。對(duì)應(yīng)的，阿爾茨海默病的市場(chǎng)也不會(huì)小。
若lecanemab最終成功獲批上市，勢(shì)必會(huì)重新引發(fā)市場(chǎng)對(duì)于阿爾茲海默癥的研發(fā)熱潮。不僅是海外，國(guó)內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥等入局該領(lǐng)域的藥企，也會(huì)受到市場(chǎng)關(guān)注。
不過，前事不忘后事之師。
在阿爾茨海默病的研發(fā)之路上，有Aduhelm等眾多失敗經(jīng)歷在前，我們最好仍然保持理性。
畢竟，創(chuàng)新藥研發(fā)之路永遠(yuǎn)不缺意外，阿爾茲海默癥藥物市場(chǎng)前景仍存不確定性。但好的一點(diǎn)是，趨勢(shì)在轉(zhuǎn)好。