文｜ IT時報記者 崔鵬志

編輯｜挨踢妹

在生活中，人工智能最有可能率先帶來的顛覆是什么？自動駕駛或是無人餐廳固然美好，但更像“錦上添花”。事實上，一個真正同我們生活息息相關(guān)的領(lǐng)域正在因AI發(fā)生巨變——生物制藥。

一款新藥的誕生往往需要經(jīng)過超十年的研發(fā)周期，數(shù)十億美元的研發(fā)投入，面對不到十分之一的成功率，過高的付出也使得成品藥售價高昂——但AI則有可能改變這一切，重塑藥物設(shè)計的整體生態(tài)。

擊敗人類職業(yè)圍棋選手后，AlphaGo“選擇”了AI制藥的道路。2017年，AlphaGo背后的谷歌子公司DeepMind開始將目光轉(zhuǎn)向藥學(xué)關(guān)鍵問題“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”。

2020年末的CASP 14（第十四屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)評估大賽）上，DeepMind提出的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)形態(tài)預(yù)測方法AlphaFold 2在第一代的基礎(chǔ)上再度進化，媲美人工實驗結(jié)果，以超越所有傳統(tǒng)計算方法的精確度徹底改變生物制藥格局，也讓AI制藥走向時代浪尖。

將近兩年時間過去，AI制藥走到哪一步？

2022年世界人工智能大會（WAIC），由上海市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)促進中心、上海市人工智能行業(yè)協(xié)會、機器之心主辦的生物計算論壇上，高校、機構(gòu)、企業(yè)等多方面的專家學(xué)者齊聚，讓一幅由AI全面改變的生物制藥圖卷徐徐展開：

人工智能并不是“救世主”，但生物制藥期待一場“工具革命”。

1.AI顛覆蛋白質(zhì)預(yù)測

AlphaFold 2的“看家本事”蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，也是AI制藥的重要切入點。

蛋白質(zhì)是人體和各種生物構(gòu)成的重要基本大分子，由各種氨基酸形成的肽鏈折疊而成。在生物學(xué)上，蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)直接決定其功能，而現(xiàn)有藥物大多是小分子化學(xué)藥，作用靶點大部分落在蛋白質(zhì)上。如果能精準(zhǔn)繪制出蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，便能針對性地進行藥物設(shè)計和疾病治療。

1972 年，美國科學(xué)家Christian Anfinsen曾提出著名推論：理論上，蛋白質(zhì)氨基酸序列可完全決定其三維結(jié)構(gòu)。

但這條從生物學(xué)角度衍化的思路是一條“死路”。在形成三維結(jié)構(gòu)前，蛋白質(zhì)的折疊方式是個天文數(shù)字?；谛蛄?，以往的實驗技術(shù)大多耗時、耗資成本巨大，卻收效甚微。人們開始轉(zhuǎn)向其他方法，例如通過計算機模擬原子空間坐標(biāo)的方法“預(yù)測”三維結(jié)構(gòu)。

但蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，即使動用超級計算機，仍無法確保準(zhǔn)確率，所以AlphaFold 2才被稱譽“解決了困擾生物學(xué)界50年的難題”。

“AI顛覆了蛋白質(zhì)預(yù)測，基于序列的研究轉(zhuǎn)向基于結(jié)構(gòu)的研究?！狈肿又膭?chuàng)始人許錦波解釋，而將近30年共14屆CASP的預(yù)測數(shù)據(jù)列成折線圖，橫坐標(biāo)為測試蛋白的難易程度，縱坐標(biāo)為得分，在難度逐漸上升的情況下，不難看出AI兩代深度學(xué)習(xí)算法帶來的“跳躍”。

AlphaFold 2并非沒有局限性，它通過在數(shù)據(jù)庫中搜尋目標(biāo)氨基酸的相關(guān)序列，提取學(xué)習(xí)相鄰“共進化”氨基酸的信息，從而在三維空間對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行預(yù)測。但這并非Christian Anfinsen所言“僅依靠自身序列推測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)”。AlphaFold 2的成功在于有大量實驗數(shù)據(jù)樣本“投喂”訓(xùn)練，但缺點是一旦遇到特殊結(jié)構(gòu)，便無法完成準(zhǔn)確預(yù)測。

今年7月，Meta推出單序列方法ESMfold，帶起一波完全依靠單序列方法預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的潮流——但事實證明，這種方法仍不理想。

在以深度學(xué)習(xí)算法預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上，許錦波的團隊比AlphaFold更早，他們在2016年首度證明深度學(xué)習(xí)在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上的作用，為AI 蛋白質(zhì)預(yù)測完成奠基，對這條賽道有著深刻認知。

“前陣子國際上火的單序列預(yù)測方法以及AlphaFold 2，實際上都無法脫離對共進化、同源信息的依賴?！痹S錦波分享，針對沒有“兄弟姐妹”的“孤兒蛋白”，流行的單序列方法最大的優(yōu)勢在于速度，并沒有解決真正的問題，此外難題還有針對“蛋白質(zhì)和其他分子相互作用”“點突變影響”“蛋白質(zhì)復(fù)合物”“蛋白質(zhì)優(yōu)化和從頭設(shè)計”的研究。

攻克難題任重道遠，但另一方面，這些前沿痛點也是生物計算從業(yè)者的創(chuàng)業(yè)風(fēng)口。天壤 XLab成立于2019年，如今團隊正集中于“蛋白質(zhì)從頭設(shè)計”。

“蛋白質(zhì)設(shè)計將引領(lǐng)生命科學(xué)的浪潮。”天壤 XLab 負責(zé)人苗洪江指出，100個氨基酸的蛋白質(zhì)擁有20的100次方可能序列空間，而自然蛋白只是其中一小部分，“從頭設(shè)計”蛋白質(zhì)便可探索廣闊蛋白質(zhì)空間，解決人類在能源、醫(yī)療等方面難題，以往的方法流程復(fù)雜難以落地，而AI蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測對上億預(yù)測信息的開源，使得這一賽道進入“新時代”。

2.作為“解決辦法”的生物計算

生物制藥是一個長長的鏈條，除蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測外，生物計算、AI制藥的應(yīng)用涵蓋多個生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域，包括高通量藥物分子篩選、藥物靶點發(fā)掘、藥物分子性質(zhì)預(yù)測等。

從應(yīng)用端，加拿大皇家科學(xué)院院士李明分享團隊在癌癥治療方面的AI實踐。

近些年來，癌癥治療逐漸走向個體化免疫治療，以Neoantigens（新抗原）為基礎(chǔ)的治療方法，被認為個體化治療的革命。當(dāng)細胞變成癌細胞后，細胞表面會表達出一段不變異的蛋白質(zhì)作為信號源，告訴T細胞來消滅自己，這便是“新抗原”，也即免疫治療的藥靶。

“《Nature Biotechnology》提出兩個問題：找到所有癌細胞表面的peptides（肽鏈）；確定它們的免疫原性?！崩蠲鞅硎荆瑸榻鉀Q第一個問題，團隊用5年時間開發(fā)出一套用于De novo peptide sequencing（多肽從頭測序）的深度學(xué)習(xí)算法，將精度提高3倍。

而確定免疫原性的問題要更為復(fù)雜。往往，1000個肽鏈中只有千分之七左右擁有免疫原性。在驗證免疫原性的過程中，癌細胞上的MHC-1（主要組織相容性復(fù)合物1類分子）以及T細胞表面的TCR（T細胞抗原受體）是不可或缺的要素，后者卻無從尋覓。

李明團隊的辦法是使用人工智能模型模擬人體生成T細胞的“中心耐受系統(tǒng)”，避開使用真正的人體“濕實驗”，證明面對特定肽鏈“存在”T細胞，從而對免疫原性進行檢測。如今使用這套系統(tǒng)，已經(jīng)能夠確保主要新抗原在排序的前1.5%中。

回到AI藥物研發(fā)，除去圍繞蛋白質(zhì)的底層設(shè)計、結(jié)構(gòu)預(yù)測，也有企業(yè)將目光投向制藥產(chǎn)業(yè)鏈條環(huán)節(jié)的優(yōu)化。

“醫(yī)藥研發(fā)前期如果存在一些模型、方法，能夠考慮后面的失敗因素，讓藥物篩選、靶點選擇一次性通過，便能縮短新藥研發(fā)流程?！盉ioMap 首席 AI 科學(xué)家宋樂介紹，團隊致力于在AI模型方面建設(shè)，旗下的xTrimo大模型是一個生物跨模態(tài)預(yù)訓(xùn)練模型，包括從蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)相互作用、細胞、細胞系統(tǒng)的“四層嵌套”，通過收集數(shù)據(jù)進行大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練，可以有效支持靶點發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計的驗證。

3.落地還需要5~10年

“穩(wěn)定的技術(shù)路線形成要5~10年，為制藥行業(yè)帶來本質(zhì)性的顛覆還要5~10年。”這是微軟杰出首席科學(xué)家劉鐵巖對AI制藥賽道的預(yù)測。

事實上，這一預(yù)測的速度并不慢。5年間，國產(chǎn)生物醫(yī)藥創(chuàng)新藥起步，人工智能技術(shù)迎來爆發(fā)性發(fā)展，AI制藥的短暫歷史，是人們拿著人工智能的“錘子”敲生物的“釘子”的歷史。

晶泰科技CEO馬健在2015年闖入AI制藥，是國內(nèi)最早一批賽道玩家之一。這一年，藥明康德回國，“722”事件使國產(chǎn)生物藥轉(zhuǎn)向創(chuàng)新，2017年AI和制藥開始逐漸結(jié)合，之后數(shù)年便是在香港“18A”、科創(chuàng)板成立、疫情等因素刺激下的高速增長期。

“生物計算的兩個紅利，一是互聯(lián)網(wǎng)下半場、國家政策驅(qū)動的資本紅利；二是技術(shù)紅利，算法、深度學(xué)習(xí)、3C制造的迅速發(fā)展。”馬健總結(jié)道，而從2021年下半年，這段高度發(fā)展的歷史因國內(nèi)外AI創(chuàng)新藥陸續(xù)進入臨床試驗階段，迎來退潮期，重視商業(yè)化。

面對當(dāng)下，劉鐵巖認為還有不少問題。例如，在“靶標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)預(yù)測”這類技術(shù)較為成熟的領(lǐng)域，賽道玩家會更加“扎堆”；傳統(tǒng)的人工智能算法和工具起作用，但針對生物制藥領(lǐng)域的特異化設(shè)計仍然不夠；參與者眾多的AI制藥公開比賽、公共數(shù)據(jù)很難反映藥物設(shè)計的全貌，而藥物數(shù)據(jù)多為藥廠私有，難以形成如同“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”這一熱門領(lǐng)域的數(shù)據(jù)公開風(fēng)氣。

“希望大家能以更加長遠、基礎(chǔ)的視角看待AI制藥研究。”劉鐵巖呼吁，藥物設(shè)計本身是個“搜索的問題”，強化學(xué)習(xí)技術(shù)在生物制藥仍將是有潛力的。

從生物醫(yī)藥行業(yè)角度，上海生物醫(yī)藥促進中心副主任唐軍認為，AI帶來的影響等于“重新打開一扇大門”，例如李明教授帶來的“抗原免疫原性篩選系統(tǒng)”，面對同樣問題，生物醫(yī)藥的傳統(tǒng)辦法是使用小白鼠免疫系統(tǒng)進行動物實驗，耗資巨大、工作量繁復(fù)但準(zhǔn)確率有限。

同時，唐軍也指出，一款新藥的誕生除去解決科研問題，還有很多流程：在實驗室中做好質(zhì)量、成本控制；金融方面撬動股權(quán)融資；監(jiān)管方面完成器械、藥物注冊；臨床階段尋找醫(yī)生、臨床資源；藥物上市后做好銷售工作、協(xié)調(diào)完成醫(yī)保、定價系統(tǒng)——新藥上市能賺到錢非常困難，而這些環(huán)節(jié)AI同樣無法“施展拳腳”。

生物制藥產(chǎn)業(yè)“水很深”。

馬健將產(chǎn)業(yè)分為生物學(xué)挑戰(zhàn)和工程技術(shù)挑戰(zhàn)兩大類。從小分子晶體結(jié)構(gòu)預(yù)測到AI藥物分子設(shè)計，再到搭建干濕實驗室和自動化，他“什么都做過”。在馬健眼中，早期生物學(xué)方面的業(yè)務(wù)給藥化學(xué)家?guī)淼氖恰皢l(fā)”，隨后轉(zhuǎn)向工程技術(shù)方面，在深圳、上海建起數(shù)千平方米的自動化化學(xué)合成實驗室，希望解決大分子AI結(jié)合的合成瓶頸、藥物數(shù)據(jù)獲取成本等“工程問題”。

去年回國，創(chuàng)立華深智藥的CEO彭健則感到，制藥行業(yè)是非常長的鏈條?！斑@一年我和很多專家討論，大家認為成功率最重要?！彼硎?，2017年以后上市的藥臨床、生產(chǎn)考量趨向早期化——從產(chǎn)業(yè)鏈條思考問題，很早注入到AI算法中，能在設(shè)計預(yù)測時起到重要作用。

“我們不要認為，拿著AI的大錘到處敲一敲就可以顛覆制藥行業(yè)?！眲㈣F巖說，藥物發(fā)現(xiàn)不是典型的人工智能問題，能通過臨床且具有足夠有效性的藥物便是成功的，AI總是尋求期望意義上的最優(yōu)，而對有限已知數(shù)據(jù)的調(diào)優(yōu)沒有價值。

在交流中，不少專家、學(xué)者都持有一個同樣的觀點：AI制藥的真正閉環(huán)將大大促進行業(yè)的發(fā)展，人們需要臨床數(shù)據(jù)、藥物數(shù)據(jù)的暢通，也需要AI技術(shù)專家，生物、化學(xué)、制藥專家共同反饋，有效、迅速、正確地使AI趨向完善，就如同互聯(lián)網(wǎng)公司輕松完成的個人偏好內(nèi)容算法推薦。

無論如何，AI制藥尚且“年輕”，一條長路待人踏足。5年間，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，至少在制藥領(lǐng)域，人工智能顯然不會自動將答案遞上。

“有人跟我說AI就是個工具，”馬健說，“AI確實就是個工具，但每一次人類工業(yè)革命，都是工具的革命”。

排版／ 季嘉穎