文｜氨基財經(jīng)
“在多特異性藥物的引領下，制藥行業(yè)將迎來第四次革命性浪潮”。
2020年，美國Raymond J. Deshaies教授在《Nature》雜志發(fā)表的論文中給出預測。
如今，第四次革命性浪潮已經(jīng)開始襲來。
作為多特異性藥物最重要的分支，多抗藥物的研發(fā)便如火如荼。年初至今，全球雙抗藥物的獲批數(shù)量爆炸式增長，已超過去十幾年總和。
實際上，全球藥企們早已不滿足“腳踏兩只船”，三抗、四抗研發(fā)早已在路上。
在海外，賽諾菲、強生、Harpoon等藥企便領銜“海王計劃”；國內(nèi)方面，包括道爾生物、嘉和生物、百利藥業(yè)在內(nèi)的多家藥企也是參與其中。
最有夢想的，或是百利藥業(yè)。此前，百利藥業(yè)董事長朱義接受媒體采訪時便表示，已著手“五抗”研發(fā)。
那么，在制藥行業(yè)第四次浪潮中，誰能真正做到以量取勝？
/ 01 /從單抗到五抗，興起的“多抗大戰(zhàn)”
在過去30年，抗體類藥物徹底改變了疾病的治療方式。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準超百款單抗類藥物上市，治療領域涵蓋腫瘤、自身免疫疾病等。
不過，由于疾病本質(zhì)上是復雜的，并且源于多種因素和介質(zhì)，因此生物制藥行業(yè)的目光，早已瞄向具有兩種以上特異性的分子。
正如上文所說，僅在腫瘤治療領域，雙抗已徹底爆發(fā)，三抗、四抗等靶向目標更多的抗體類藥物研發(fā)同樣如火如荼。當前，全球已有超30款三特異性抗體候選分子在研。
當然，“海王”并非毫無目的去撒網(wǎng)。
相反，他們的目的非常明確，希望通過免疫治療中的不同機制發(fā)揮作用，包括但不限于橋接免疫細胞橋接、協(xié)同激活／阻斷免疫信號通路、增加腫瘤抗原選擇性等。
在實際應用過程中，多抗類藥物也的確能夠實現(xiàn)1+1大于2的效果。
例如，傳統(tǒng)的4-1BB單抗，因為目標靶點廣泛存在于身體各組織中，難以平衡藥物的安全性和療效，導致難以成藥。
而雙抗技術的出現(xiàn)，改變了4-1BB靶點的命運。多抗能夠通過增加一條手臂的方式，實現(xiàn)精準靶向特定腫瘤細胞，以減少毒性。
目前，圍繞著4-1BB靶點多以雙抗、多抗的方式研發(fā)。
基石藥業(yè)/Numab、Crescendo/BioNtech布局了4-1BB的三抗，百利藥業(yè)則布局了4-1BB的四抗。
當然了，不論是雙抗還是三抗甚至四抗，都必須證明在現(xiàn)有治療標準上，提供進一步改善的證據(jù)，要么更安全、要么更有效，或者使用更方便，這是創(chuàng)新的最基本要求。
回到當下的多抗研發(fā)浪潮來說，熱鬧之外也有挑戰(zhàn)。
/ 02 /多抗的幾條胳膊，不一定擰得動單抗的一條大腿
堆積抗體的數(shù)量和臨床獲益之間，并不能畫上等號。在實際臨床中，研發(fā)最為熱門的“雙抗”領域，翻車的例子并不算少。
例如，艾伯維開發(fā)的一款靶向IL-17和TNF-ɑ的ABT-122雙抗，用來治療類風濕性關節(jié)炎。
在初期臨床中，這款藥物展示出了有效性和安全性，一度被視為是藥王修美樂的繼任者。不過在后期臨床中，ABT-122并沒能展現(xiàn)出優(yōu)于阿達木單抗的實力。
這也并非個例。在腫瘤領域，最為人熟知的雙抗翻車案例，或是德國默克研發(fā)的PD-L1/TGFβ雙抗。
理論上，通過阻斷PD-L1和TGF-β兩條信號通路，既能解除免疫抑制，又能增強機體免疫殺傷能力，可謂強強結合。但在實際臨床中，M7824的臨床試驗四連敗，無法戰(zhàn)勝K藥單藥。
這也不難理解。對于一些還未成藥的靶點來說，我們對其單作用機制并不完全了解，更不用說兩個靶點之間的碰撞會產(chǎn)生何種化學反應。
對于多抗類藥物研發(fā)來說，最大的好處在于，目前已經(jīng)有足夠多的選擇。正如上文所說，僅獲批的單抗類藥物已經(jīng)超過100多種。基于清晰的機制，不同的排列組合，或許能夠帶來更好的效果。
但這也將是多抗類藥物的挑戰(zhàn)。如何確定靶點與受體結合的順序、不同受體的比率要控制在多少、靶點之間的親和力要如何選擇、怎么控制毒性等，都沒有標準模板，這需要藥企們用時間去探索。
不僅是療效層面，安全性方面多抗也不一定就能夠保證，因為同時針對多個靶點，或許會激發(fā)意想不到的毒副作用。例如，高度刺激免疫系統(tǒng)可能引發(fā)細胞因子釋放綜合征。
在雙抗的開發(fā)中，安全性問題便屢見不鮮，三抗、四抗的研發(fā)之路必然會更加艱難。
再生元的研究人員就曾表示，雖然人們對三抗越來越感興趣，但是雞尾酒聯(lián)合療法可能會達到類似或者更好的效果。
/ 03 /“盲盒”式藥物研發(fā)之外，產(chǎn)業(yè)化也是挑戰(zhàn)
多抗藥物的挑戰(zhàn)不僅在于研發(fā)環(huán)節(jié)，更在于產(chǎn)業(yè)化難度較大。即便前期的設計完成后，后期多抗生產(chǎn)、制造仍然是個麻煩事。
例如，多抗藥物的產(chǎn)能放大就是一個難題。多抗具有靈活的結構異構體和潛在的聚集分子，溫度等多個因素之間的相互作用，都會影響到多抗分子空間折疊和分子整體穩(wěn)定性。
由于極高的可變性，任何一個不可預見的因素，都可能會使得多抗擴大規(guī)模化生產(chǎn)遭遇挑戰(zhàn)。
就像在一張紙上畫出兩個分子，并把它們正確組裝很容易，但在制造過程中這些多抗分子可能會聚集、沉淀、表達不好等各種原因而分崩離析。
正因此，一些研究人員認為，制造能力將會是限制某些藥企在多抗領域大展拳腳的核心因素。
另一個關鍵挑戰(zhàn)，則是如何生產(chǎn)有限或可忽略的副產(chǎn)物和雜質(zhì)的高質(zhì)量多特異性抗體。
在雙抗藥物制備過程中，由于兩個原始抗體的重鏈、輕鏈之間的錯配，會產(chǎn)生難以分離的雜質(zhì)，從而到導致藥物開發(fā)及純化變得異常困難。在三抗和四抗等藥物的研發(fā)中，將會面臨更大挑戰(zhàn)。
所以，藥企需要不斷改進表達和純化方法，以在獲得高產(chǎn)量的同時，產(chǎn)生最少數(shù)量的不需要的物種，并簡化生產(chǎn)方法。
但與傳統(tǒng)的單特異性抗體相比，我們對多抗治療藥物的開發(fā)特性知之甚少。因此，雖然多抗研發(fā)火熱，但距離真正成功，仍然有很長的路要走。
當然了，如果誰能率先解決這些難題，無疑能夠搶跑制藥行業(yè)第四次革命浪潮。