文|觀察未來科技

基因治療正在帶領(lǐng)人們走向后人類時代。

眾所周知，基因很重要。人類的基因組常被比作是一本書寫生命的“天書”——人類憑借A、T、C、G四種堿基，卻配對出了高達(dá)60億的可能，堿基的無窮組合也蘊含著人類進(jìn)化、生老病死的奧秘，而DNA則分布在23對染色體中?？梢哉f，基因儲存著生命的多種信息，會決定人的許多生命特征，包括是否會得某種疾病，可以說操控著人的生、老、病、死。

在這樣的背景下，嘗試掌握生命的密碼來改變生、老、病、死就成了人們的愿望——基因治療也順勢而生。更重要的是，如今，除了對非生殖細(xì)胞的基因進(jìn)行修飾和改造，人類還將手伸向了生殖細(xì)胞，并企圖打造全新的人類。

從非生殖細(xì)胞到生殖細(xì)胞

從本質(zhì)上來看，基因就是DNA分子上具有遺傳效應(yīng)的一段特定的核苷酸序列，是DNA的一個獨特部分。染色體則是由直徑僅100埃（1埃=0.1納米）的DNA組蛋白高度螺旋化的纖維所組成。

而人類基因組就是一個人所有的DNA，含有約31.6億個DNA堿基對，包括大約2-3萬個基因。這些基因中除了編碼蛋白質(zhì)的兩萬多個基因之外，還包含了數(shù)千個RNA基因。如果從單個細(xì)胞中取出并拉伸成鏈，長度能夠達(dá)到2米。基因不僅可以通過復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達(dá)。不同人種之間頭發(fā)、膚色、眼睛、鼻子等不同，都是基因之間的差異導(dǎo)致的。

20世紀(jì)80年代末期，人類對于基因的認(rèn)識還非常有限，彼時，重塑人類基因組的唯一方法就是在子宮內(nèi)對胎兒進(jìn)行鑒定，然后在發(fā)現(xiàn)那些有害的高外顯率基因突變后終止妊娠。到了20世紀(jì)90年代，胚胎植入前遺傳學(xué)診斷可以讓患者選擇移植沒有致病突變的胚胎。

而20世紀(jì)90年代末期，基因治療的出現(xiàn)卻徹底改變了遺傳學(xué)?，F(xiàn)在，人們可以對于基因進(jìn)行定向改造。這也標(biāo)志著“積極優(yōu)生學(xué)”東山再起?？茖W(xué)家終于摒棄了消滅有害基因攜帶者的想法，并開始憧憬矯正人類基因缺陷的未來，使得人類的基因組能夠“日趨完善”。

本質(zhì)上來看，基因治療可以分為兩種截然不同的類型。第一種類型是對非生殖細(xì)胞（血液、腦或肌細(xì)胞）的基因組進(jìn)行修飾。雖然這些遺傳修飾會影響細(xì)胞的功能，但是并不會改變?nèi)祟愊乱淮幕蚪M。如果將某種基因變化導(dǎo)入肌細(xì)胞或血細(xì)胞，那么這種變化并不會傳遞給人類胚胎。當(dāng)宿主細(xì)胞死亡時，上述基因也將隨之消失。

1990年，一個患有ADA-SCID疾病的4歲小女孩兒阿珊蒂就接受了這種對非生殖細(xì)胞基因進(jìn)行替代的治療。ADA-SCID疾病是一種由于腺苷脫氨酶（ADA）缺陷所導(dǎo)致的嚴(yán)重綜合性免疫缺陷疾病。對阿珊蒂來說，周圍的世界無處不存在著危險。哪怕和普通人共飲一杯水，甚至是在同一間房間里呼吸，都可能會帶來致命的后果。科學(xué)家們使用病毒載體作為遞送方法，通過體外基因工程，將健康的ADA基因?qū)氲剿陨砑?xì)胞中，并將編輯后的細(xì)胞重新注射回她的體內(nèi)。

在治療的半年內(nèi)，阿珊蒂體內(nèi)的免疫T細(xì)胞水平就恢復(fù)了正常。在接下來的2年里，她的健康狀況不斷得到改善，過上了和同齡人幾乎沒有差異的童年。這一案例被認(rèn)為是基因治療發(fā)展史上一個重要的里程碑，科學(xué)家們通過人體試驗完成了對基因療法的概念驗證，證明了基因治療的安全性和可行性，鼓舞了更多的臨床試驗的開展。

相比之下，第二種類型的基因治療則顯得更為激進(jìn)，它可以通過修飾基因組來影響生殖細(xì)胞。只要基因組變化被導(dǎo)入至精子或卵子這種人類生殖細(xì)胞后就可以自我復(fù)制。它將被永久地整合到人類基因組中并且代代相傳下去，而插入的基因會成為人類基因組密不可分的一部分。

在20世紀(jì)90年代末期，人們還不敢想象還能夠利用生殖細(xì)胞開展基因治療，畢竟當(dāng)時也缺乏將基因改變導(dǎo)入人類精子或卵子的可靠技術(shù)。但如今，過去的技術(shù)限制已經(jīng)得到解決，人們正在嘗試修飾基因組來影響生殖細(xì)胞，并試圖想像后人類的世界。

基因改造生殖細(xì)胞

實際上，在20世紀(jì)90年代以前，人們對于通過改變生殖細(xì)胞來永久性地修正人類基因組，并且借助“生殖細(xì)胞基因治療”實現(xiàn)人類遺傳學(xué)的終極夢想還束手無策。但到了20世紀(jì)90年代早期，永久性人類基因組工程所面臨的挑戰(zhàn)只剩下最后三項。這些曾經(jīng)被認(rèn)為無法逾越的挑戰(zhàn)，現(xiàn)在都逐漸迎來勝利的曙光。

第一項挑戰(zhàn)就是要建立可靠的人類胚胎干細(xì)胞系。胚胎干細(xì)胞是從早期胚胎的囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中提取出的干細(xì)胞。它處于一種過渡狀態(tài)，即在實驗室條件下，胚胎干細(xì)胞可以像普通細(xì)胞一樣生長與操作，但是它們也能分化為活體胚胎中各種組織的功能細(xì)胞。

也就是說，改變胚胎干細(xì)胞基因組就可以輕而易舉地實現(xiàn)永久性改變生物體基因組的目標(biāo)。如果胚胎干細(xì)胞基因組能夠被定向改變，那么這種基因改變就有可能被導(dǎo)入至胚胎中，隨后又將進(jìn)入由胚胎形成的各種器官并遍布整個生物體。因此，對胚胎干細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾是實現(xiàn)生殖細(xì)胞基因組工程的必經(jīng)之路。

詹姆斯·湯姆森（James Thomson）是一位來自威斯康星大學(xué)的胚胎學(xué)家。20世紀(jì)90年代末期，他開始從人類胚胎中嘗試提取干細(xì)胞。1996年，在獲得威斯康星大學(xué)的許可后，湯姆森便從體外受精診所獲取了36個人類胚胎。他將其中14個胚胎放置在培養(yǎng)箱中生長，直到它們成為細(xì)胞團(tuán)。

利用曾經(jīng)在獼猴身上得到完美驗證的這項技術(shù)，湯姆森在去掉了胚胎的外層細(xì)胞后，將其放入“飼養(yǎng)細(xì)胞”與滋養(yǎng)細(xì)胞中繼續(xù)生長，最終提取出少量的人體胚胎干細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞被植入到小鼠體內(nèi)后，它們能夠分化成為人類胚胎的三個胚層，并且為構(gòu)建皮膚、肌肉、神經(jīng)、腸道、血液等各種組織奠定了基礎(chǔ)。

盡管這些干細(xì)胞能夠反映出許多人類胚胎發(fā)生的特征，但是湯姆森還是發(fā)現(xiàn)它們存在明顯的局限性：這些胚胎干細(xì)胞幾乎能夠形成全部人體組織，但是它們在轉(zhuǎn)化為精子與卵子等組織時的效率卻非常低。理論上來講，導(dǎo)入這些胚胎干細(xì)胞的基因改變可以傳遞給胚胎中的所有細(xì)胞，但是偏偏那些最重要的生殖細(xì)胞卻被排除在外，然而只有它們才能把基因傳到下一代。

然而，在人類胚胎干細(xì)胞系還未培育完成時，幾乎是在毫無征兆的情況下，該領(lǐng)域的研究突然就被全面叫停。2001年，美國總統(tǒng)喬治·沃克·布什（George W. Bush）對胚胎干細(xì)胞研究做出了嚴(yán)格限制，除了已經(jīng)建立的74個胚胎干細(xì)胞系之外，禁止從胚胎中再提取新的干細(xì)胞系，其中也包括體外受精過程中廢棄的胚胎組織。因此從事胚胎干細(xì)胞研究的實驗室面臨著嚴(yán)格監(jiān)管與資金削減。

在2006年和2007年，布什總統(tǒng)再次否決了擴大聯(lián)邦政府對胚胎干細(xì)胞研究資金支持的法案。不過，盡管當(dāng)時聯(lián)邦政府的禁令讓基因組工程學(xué)家的熱情一落千丈，但是人們卻踏出了人類基因組改變的第二步：人們已經(jīng)可以通過可靠與高效的手段將定向改變導(dǎo)入現(xiàn)存胚胎干細(xì)胞的基因組。

一開始，人們覺得這項技術(shù)挑戰(zhàn)的難度根本無法逾越?？茖W(xué)家可以將干細(xì)胞暴露在輻射中使基因發(fā)生突變，但是由于這些突變在整個基因組中呈隨機分布，因此任何試圖對突變產(chǎn)生定向影響的努力均付諸東流。雖然攜帶已知基因變化的病毒能夠?qū)⑼庠椿虿迦牖蚪M中，但是其插入位點通常也是隨機選擇，更不用說插入的基因還會被基因組沉默化。

不過，如今，在基因編輯技術(shù)（CRISPR）已經(jīng)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展的情況下，這一問題已經(jīng)得到了極大的改善。盡管基因編輯技術(shù)尚存在某些不足，但是與其他任何基因改造方法相比，這種方法仍然是最便捷、強大與高效的基因編輯工具。這項革命性技術(shù)源于微生物自身某種神秘的防御機制，它最早由從事酸奶加工的科研人員發(fā)現(xiàn)，然后由RNA生物學(xué)家通過再編程實現(xiàn)了遺傳學(xué)家期盼已久的夢想：它可以對人類基因組進(jìn)行定向、高效與序列特異性修飾。

轉(zhuǎn)基因人的最后一步

目前，距離完成人類基因組永久性定向修飾就差最后一步。我們需要把在人類胚胎干細(xì)胞中創(chuàng)建的基因改變整合到人類胚胎中。

然而，無論是從技術(shù)層面還是倫理角度來看，將人類胚胎干細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為正常人類胚胎都不可思議。即使人類胚胎干細(xì)胞可以在實驗室條件下分化為所有類型的人體組織，但是當(dāng)人類胚胎干細(xì)胞直接移植到女性子宮后，我們依然無法指望這個細(xì)胞可以自動形成正常人類胚胎。當(dāng)人類胚胎干細(xì)胞被移植到動物體內(nèi)后，其中大部分細(xì)胞也只能分化為某些松散的胚層結(jié)構(gòu)，而這與受精卵在人類胚胎發(fā)育過程中所形成的解剖學(xué)與生理學(xué)構(gòu)造相去甚遠(yuǎn)。

為此，研究人員設(shè)計出一種潛在的替代方案，他們先等胚胎解剖結(jié)構(gòu)基本形成后（例如受孕數(shù)天或數(shù)周后）再對其進(jìn)行整體遺傳修飾。但是這種辦法也面臨尷尬的境地：人體胚胎一旦形成各種胚層，那么就很難再對其進(jìn)行基因修飾。并且，即便先拋開技術(shù)問題，在人類活體胚胎中嘗試基因組修飾必然會引發(fā)生物學(xué)與遺傳學(xué)范疇以外的各種擔(dān)憂。

值得注意的是，操縱基因與操縱基因組是兩種完全不同的概念。要知道，在自然條件下（尤其是在胚胎細(xì)胞或生殖細(xì)胞中）對于基因組進(jìn)行操縱將面臨來自技術(shù)領(lǐng)域的巨大挑戰(zhàn)。但是如今這種風(fēng)險已經(jīng)不再局限于某個細(xì)胞，而是直接指向我們?nèi)祟愖陨怼?/p>

試想一下，如果人類基因組工程按照：分離出真正的人類胚胎干細(xì)胞（能夠形成精子或卵子）；運用某種技術(shù)在這個細(xì)胞系中創(chuàng)建可靠的定向遺傳修飾；將基因修飾的干細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為人類精子與卵子；通過體外授精技術(shù)使這些經(jīng)過修飾的精子與卵子孕育出人類胚胎的步驟來進(jìn)行，我們或許就可以得到轉(zhuǎn)基因人。

雖然每個步驟當(dāng)前均受制于技術(shù)發(fā)展水平，但其中還有許多問題懸而未決。正如干細(xì)胞生物學(xué)家喬治·戴利（George Daley）所指出的：“基因編輯引發(fā)的最根本問題在于，我們將如何看待人類的未來，以及我們是否應(yīng)該在改變自身生殖細(xì)胞上邁出關(guān)鍵的一步，同時我們在某種意義上要把控遺傳命運給人類帶來的巨大風(fēng)險?！焙翢o意外，人類正在朝著實現(xiàn)“增強”自身基因組的愿望狂奔而去，但在此之前，我們首先要認(rèn)識到這件事情的巨大風(fēng)險。