文|氨基財(cái)經(jīng)
早在18世紀(jì)，人們就開(kāi)始尋求通過(guò)免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞的治療策略，但一直收效甚微。不奇怪，我們對(duì)免疫系統(tǒng)的稀缺認(rèn)知限制了免疫療法的發(fā)展。
直到2013年，這一困境才真正得到扭轉(zhuǎn)。當(dāng)年，腫瘤免疫療法被《科學(xué)》雜志評(píng)為“年度突破”。原因是，CTLA-4、PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)展露驚人潛力。
后來(lái)的故事，我們或許不會(huì)太陌生。PD-1橫空出世，帶著腫瘤治療正式開(kāi)啟免疫治療新時(shí)代。作為劃時(shí)代產(chǎn)品，PD-1在商業(yè)化方面也大放異彩。
面對(duì)誘人的前景，全球創(chuàng)新藥企對(duì)腫瘤免疫治療的期待越來(lái)越高，入局者紛沓而至，大家都希望去尋找下一個(gè)PD-1。
但夢(mèng)想與現(xiàn)實(shí)，總是存在巨大差距。這兩年來(lái)，包括TIGIT、NKG2A在內(nèi)的眾多免疫治療領(lǐng)域“新星”接連倒下。
這或許告訴我們一個(gè)殘酷事實(shí)：雖然PD-1讓腫瘤進(jìn)入免疫治療新時(shí)代，但藥企想在新時(shí)代里找到下一個(gè)PD-1，并不容易。
接連折戟的“下一個(gè)PD-1”
PD-1的成功，讓免疫檢查點(diǎn)抗體成了腫瘤免疫治療最火熱的一個(gè)分支。但遺憾的是，雖然研發(fā)火熱，下一個(gè)PD-1卻始終沒(méi)有到來(lái)。
在PD-1之后，的確有兩個(gè)靶點(diǎn)——LAG-3和CTLA-4迎來(lái)突破。但實(shí)際上，不管是LAG-3還是CTLA-4，都不及預(yù)期。
兩者都難以單獨(dú)成藥，獲批都是基于聯(lián)合療法，并且適應(yīng)癥拓展也并不迅速，商業(yè)化前景有所受限。
當(dāng)然，LAG-3和CATL-4已經(jīng)足夠幸運(yùn)，因?yàn)楦嗟拿庖邫z查點(diǎn)抗體，目前都面臨可能失敗的局面。
例如，被寄予厚望的TIGIT單抗。因?yàn)榕cPD-L1的聯(lián)合療法，在治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)展現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果，TIGIT單抗一度被視為下一個(gè)PD-1。
不過(guò)今年以來(lái)，羅氏TIGIT單抗聯(lián)合療法，先后在小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥折戟，讓市場(chǎng)信心逐漸消失。
TIGIT單抗的困境，只是免疫檢查點(diǎn)抗體研發(fā)的一個(gè)縮影。就在8月份，NKG2A這個(gè)曾經(jīng)被寄予一定希望的選手，前景也開(kāi)始變得不明朗。
Innate公司宣布，其N(xiāo)KG2A抗體Monalizumab在與西妥昔單抗聯(lián)用治療復(fù)發(fā)難治轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌三期臨床INTERLINK-1試驗(yàn)失敗。這是NKG2A抗體首個(gè)失敗的三期臨床。
NKG2A抗體不是最后一個(gè)局勢(shì)生變的潛力選手。在其之后，包括CD47、CD73等潛力新星，也紛紛有藥廠碰壁。
下一個(gè)PD-1之旅，看上去似乎要比想象中更加困難。
免疫療法“之困”
免疫療法研發(fā)困難重重也不令人意外。雖然已經(jīng)有成功先例，但我們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)知依然極為有限。
整體來(lái)說(shuō)，腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性，是阻礙免疫治療前進(jìn)的重要原因。
首先來(lái)看腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性。腫瘤免疫抑制微環(huán)境，由調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)免疫抑制信號(hào)協(xié)調(diào)，并不是控制某個(gè)通路就一定能夠起到效果。
的確，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了諸多腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。但對(duì)于這些靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，我們認(rèn)知都還非常有限，成藥自然存在較大挑戰(zhàn)。
例如，LAG-3蛋白究竟能結(jié)合多少個(gè)受體？答案目前無(wú)人能夠揭曉。也正因此，在僅針對(duì)我們發(fā)現(xiàn)的單一鑰匙的情況下，LAG-3單藥臨床效果并不好。
再來(lái)看異質(zhì)性。腫瘤免疫抑制微環(huán)境處于動(dòng)態(tài)狀態(tài)，在臨床腫瘤治療過(guò)程中，由于腫瘤類(lèi)型、分期、組織學(xué)特征等微環(huán)境相關(guān)因素，腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性會(huì)引起免疫抑制，進(jìn)而導(dǎo)致免疫治療療效的差異。
總而言之，雖然目前全球已經(jīng)有三款免疫檢查點(diǎn)藥物獲批上市，但是我們對(duì)于免疫檢查點(diǎn)的了解仍然不夠清晰。
在浩如煙海的免疫檢查點(diǎn)中，能研發(fā)出PD-1這樣成功的靶點(diǎn)，實(shí)屬運(yùn)氣和實(shí)力共同加成所致。
但是，好運(yùn)不常在，困難卻一直在。
可遇不可求的Biotech躍遷之路
“PD-1”可遇不可求，對(duì)于全球藥企來(lái)說(shuō)，必然不是一件好事，尤其是Biotech。
一家Biotech想要蛻變?yōu)锽iopharma，必然需要手握一兩個(gè)重磅產(chǎn)品，海外的吉利德、再生元都是如此。
某種程度上來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展是極其幸運(yùn)的。因?yàn)樵诎l(fā)展初期，國(guó)內(nèi)藥企就碰上了PD-1時(shí)代。
國(guó)內(nèi)藥企能夠靠著國(guó)產(chǎn)替代紅利攫取PD-1的勝利果實(shí)?；诖耍ò贊?jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物在內(nèi)的Biopharma脫穎而出；老大哥恒瑞醫(yī)藥也是成功在創(chuàng)新藥領(lǐng)域找到了重要增長(zhǎng)點(diǎn)。
不過(guò)，PD-1帶來(lái)的紅利，來(lái)得快去得也快。短短兩年時(shí)間，曾經(jīng)的PD-1掘金場(chǎng)就成為了修羅場(chǎng)，十幾家藥企在此處廝殺。
對(duì)于國(guó)內(nèi)的Biotech來(lái)說(shuō)生活還要繼續(xù)，找到下一個(gè)PD-1，向Biopharma進(jìn)攻的步伐也不能停。
但正如上文所說(shuō)，雖然PD-1幫助我們推開(kāi)了免疫治療大門(mén)，但是沿著這條路走下去的過(guò)程，并不會(huì)變的更容易。
PD-1的成功不是創(chuàng)新藥發(fā)展過(guò)程中的常態(tài)。未來(lái)這一產(chǎn)品是誰(shuí)，誰(shuí)也沒(méi)有答案。對(duì)于國(guó)內(nèi)Biotech來(lái)說(shuō)， “PD-1式機(jī)遇”注定無(wú)法簡(jiǎn)單復(fù)制和重來(lái)。