文|氨基財(cái)經(jīng)
新冠疫苗競(jìng)賽，讓mRNA技術(shù)正式走上臺(tái)前，也快速成為產(chǎn)業(yè)和資本熱點(diǎn)。
因?yàn)樽屓梭@嘆的mRNA技術(shù)，前景絕不僅限于預(yù)防性疫苗。還包括治療性疫苗和免疫療法。
目前，各大藥企關(guān)于mRNA技術(shù)的研究如火如荼，或許不久的將來(lái)就會(huì)給我們帶來(lái)更多驚喜。
但是，mRNA并不完美，因?yàn)槠浞€(wěn)定不高等諸多缺點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致天花板受限。在這一背景下，挑戰(zhàn)者環(huán)狀RNA賽道開(kāi)始逐漸升溫。
因此與mRNA相比，環(huán)狀RNA理論上具備穩(wěn)定性更高、表達(dá)時(shí)間更長(zhǎng)、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢(shì)，有望解決線(xiàn)形mRNA面對(duì)的多種挑戰(zhàn)。
8月16日，默沙東宣布與Orna公司達(dá)成一項(xiàng)總額高達(dá)36.5億美元的合作協(xié)議，雙方將基于Orna公司的環(huán)狀RNA平臺(tái)，開(kāi)發(fā)包括傳染病和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的疫苗和療法，為環(huán)狀RNA賽道添了一把火。
環(huán)狀RNA賽道，或許開(kāi)始起風(fēng)了。
從“垃圾”到研究熱門(mén)，一切因高通量測(cè)序而改變
環(huán)狀RNA（circRNA）的特殊之處在于其結(jié)構(gòu)。與以 5' 帽和 3' 尾終止的線(xiàn)性 RNA 不同，環(huán)狀RNA形成的是共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)。
實(shí)際上，環(huán)狀RNA早在上世紀(jì)70年代就被人們發(fā)現(xiàn)。只不過(guò)，它最初被認(rèn)為是基因剪切的副產(chǎn)物，并無(wú)顯著功能，所以被忽視了。
不過(guò)，2010年之后，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，環(huán)狀RNA的結(jié)構(gòu)和功能開(kāi)始為人所知。
目前，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)千個(gè)circRNA。大量的細(xì)胞研究表明，環(huán)狀RNA通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、剪接、mRNA穩(wěn)定性、翻譯和信號(hào)通路、以及作為翻譯模板來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)，功能遠(yuǎn)超線(xiàn)性mRNA。
因?yàn)楸姸鄼C(jī)制導(dǎo)致，環(huán)狀RNA還參與了人體多種病理狀況的發(fā)展，例如心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括癌癥。
一些研究發(fā)現(xiàn)，許多環(huán)狀RNA與腫瘤病理學(xué)過(guò)程中的細(xì)胞周期有關(guān)。并且，在多種癌癥中觀(guān)察到許多環(huán)狀RNA的異常表達(dá)，表明它們?cè)谀[瘤發(fā)生和腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
例如，在胃癌中，環(huán)狀RNA之一的circPVRL3表達(dá)水平的降低，會(huì)加速胃癌的進(jìn)展和導(dǎo)致更低的生存率。
當(dāng)然，也有些環(huán)狀RNA會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。例如，在肝癌領(lǐng)域我們發(fā)現(xiàn)，另一環(huán)狀RNAciRS-7可能作為miR-7的ceRNA，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制miR-7的活性，促進(jìn)癌基因的表達(dá)。
這一發(fā)現(xiàn)，也讓我們有了對(duì)抗腫瘤的新型武器。畢竟，ciRS-7或許是癌癥早期診斷和治療的靶點(diǎn)。
正是環(huán)狀RNA的功能與特性不斷被發(fā)現(xiàn)，其前景也愈發(fā)“光明”。
既可以是臨床診斷標(biāo)志物，也可以是治療手段
目前來(lái)看，環(huán)狀RNA不僅有望成為臨床診斷、治療和預(yù)后的生物標(biāo)志物，也可以靶向治療的潛在靶點(diǎn)。
僅作為生物標(biāo)志物，環(huán)狀RNA前途便不可限量。因?yàn)?，環(huán)狀RNA具有諸多特點(diǎn)，導(dǎo)致其非常適合作為一種生物標(biāo)志物。
特點(diǎn)可以總結(jié)為“保守的序列、組織特異性、高穩(wěn)定性和高豐度”
首先，是高豐度。雖然環(huán)狀RNA通常具有低表達(dá)水平，但在某些情況下，由于更高的表達(dá)或時(shí)間積累，它們的豐度可能超過(guò)同源線(xiàn)性mRNAs的豐度，更容易檢測(cè)。
其次，是高特異性。環(huán)狀RNA高度特異性，在不同細(xì)胞和組織類(lèi)型以及發(fā)育階段的表達(dá)模式非常多樣化，辨識(shí)度較高。
另外，高保守性。環(huán)狀RNA最大的特點(diǎn)就是高度保守，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠和人類(lèi)中的直系同源基因，依然有5-30%相似的保守環(huán)狀RNA。高保守的序列，也導(dǎo)致其更容易被“針對(duì)”。
最后，則是高穩(wěn)定性。環(huán)狀RNA由于其結(jié)構(gòu)特殊性，可以抵抗線(xiàn)性mRNA衰減機(jī)制的降解，半衰期為18.8-23.7h（其同源線(xiàn)性mRNA為4.0-7.4h），這讓其同容易在包括唾液、和血液等體液中被檢測(cè)發(fā)現(xiàn)。實(shí)際上，環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性大大提高，這是其被視為前景超過(guò)mRNA的核心原因。
若能充分利用上述幾個(gè)特點(diǎn)，環(huán)狀RNA或許可以成為我們?cè)\斷疾病的重要手段。
例如，在肝癌中，環(huán)狀RNA之一的Hsa_circ_0001649 便會(huì)顯著下調(diào)。這表明它可能作為一種新的潛在肝癌生物標(biāo)志物，根據(jù)其表達(dá)水平來(lái)判斷腫瘤大小的變化情況。當(dāng)然，不僅是腫瘤，包括阿爾茲海默癥等，環(huán)狀RNA都是潛在的生物標(biāo)志物。
實(shí)際上，基于特異性、保守性等特點(diǎn)，環(huán)狀RNA不僅是生物標(biāo)志物的潛力選手，更有希望成為絕佳治療靶點(diǎn)。
正如上文所說(shuō)，RNAciRS-7可能作為miR-7的ceRNA，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制miR-7的活性，促進(jìn)癌基因的表達(dá)。ciRS-7理論上，也是我們治療肝癌的靶點(diǎn)之一。
盡管目前還沒(méi)有任何使用 circRNA 作為癌癥治療靶點(diǎn)的臨床前報(bào)告，但這種情況在不久的將來(lái)，可能會(huì)發(fā)生變化。
成為下一個(gè)風(fēng)口背后，風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇共存
當(dāng)然，凡事都要客觀(guān)來(lái)看。雖然環(huán)狀RNA前景看似不錯(cuò)，但其終究還只是一個(gè)非常年輕的技術(shù)。正如上文所說(shuō)，我們對(duì)環(huán)狀RNA認(rèn)識(shí)的提升，主要就是在近十年時(shí)間。
這也導(dǎo)致整個(gè)領(lǐng)域要想真正突破還有待時(shí)日。因?yàn)?，僅近十年時(shí)間，我們對(duì)其認(rèn)識(shí)并不深刻。目前，環(huán)狀RNA還有許多謎團(tuán)，無(wú)論是其精確的形成機(jī)制，還是運(yùn)輸和成熟過(guò)程，都在等待答案。
例如，據(jù)觀(guān)察，大多數(shù)環(huán)狀RNA在細(xì)胞質(zhì)中巡邏，但它們起源于細(xì)胞核，因此提出了它們?nèi)绾未┻^(guò)微小核孔的問(wèn)題。
此外，許多環(huán)狀外顯子（85%）與蛋白質(zhì)編碼序列重疊，但大多數(shù)環(huán)狀RNA不編碼蛋白質(zhì)這一事實(shí)仍有待研究。在臨床上，它們需要進(jìn)一步測(cè)試，才能完全取代傳統(tǒng)的診斷程序。
當(dāng)然，醫(yī)學(xué)界對(duì)其研究也在不斷向前，成果也會(huì)持續(xù)落地。
例如，oRNA公司便希望利用環(huán)狀RNA更為穩(wěn)定等特點(diǎn)，超越mRNA技術(shù)。目前，oRNA公司開(kāi)發(fā)的基于環(huán)狀RNA的CD19 CAR-T療法已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。
由于該療法直接體內(nèi)產(chǎn)生經(jīng)過(guò)修飾的免疫細(xì)胞，若臨床成功無(wú)疑有望克服現(xiàn)有體外CAR-T 療法的障礙。
國(guó)內(nèi)企業(yè)也在前進(jìn)。目前，以環(huán)碼生物、圓因生物、吉賽生物、科銳邁德為代表的環(huán)狀RNA新銳，紛紛打造了環(huán)狀RNA技術(shù)平臺(tái)，與海外企業(yè)齊頭并進(jìn)。
或許在不遠(yuǎn)的將來(lái)，他們也會(huì)帶來(lái)好消息。