文｜氨基財(cái)經(jīng)
隨時(shí)做好臨床失敗的準(zhǔn)備，是研發(fā)創(chuàng)新藥的基本素養(yǎng)。畢竟新藥研發(fā)九死一生的故事，我們已經(jīng)見過了太多遍。
如今在大藥廠們?cè)训目诜ERD（雌激素受體降解劑）領(lǐng)域，又一次得到了驗(yàn)證。
日前，賽諾菲口服SERD amcenestrant聯(lián)合用藥的臨床失敗。這是繼3月單藥臨床失敗后的又一次失利?；诖耍愔Z菲決定停止所有amcenestrant的臨床試驗(yàn)。
這意味著，賽諾菲在口服SERD領(lǐng)域徹底認(rèn)輸。實(shí)際上，賽諾菲不是第一個(gè)在SERD領(lǐng)域失利的大藥廠，也不會(huì)是最后一個(gè)。
羅氏的口服SERD也顯露出了危險(xiǎn)的跡象，今年4月其口服SERD一項(xiàng)臨床慘遭失利。重重失敗在前，口服SERD的未來(lái)布滿迷霧。
這，又是否會(huì)勸退國(guó)內(nèi)包括益方生物、山東羅欣、浙江海正以及正騰康生物科技等希望入局的種子選手呢？
“理想”的掘金之地
口服SERD備受藥企關(guān)注也可以理解，畢竟其針對(duì)乳腺癌適應(yīng)癥患者規(guī)模最為龐大的亞型——HR+／HER2-，達(dá)68%。
所謂HR指雌激素受體。當(dāng)癌細(xì)胞表面表達(dá)雌激素受體時(shí)，就可以被定義為HR+。
雌激素受體能夠調(diào)節(jié)多種生理過程，例如細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、發(fā)育和分化。當(dāng)雌激素受體為癌細(xì)胞所用時(shí)，就成為了癌細(xì)胞增殖的“幫兇”。因此，將癌細(xì)胞表面的雌激素受體降解或者抑制，就能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
針對(duì)HR+／HER2-乳腺癌的主要治療手段是內(nèi)分泌治療，雖然選擇性雌激素受體降解劑（SERD）并非首選，但地位舉足輕重，市場(chǎng)規(guī)模也并不小。
SERD藥物獲批的僅有一款氟維司群，專利到期之前年銷售額一度突破10億美金，成功躋身重磅炸彈行列。但氟維司群的缺點(diǎn)顯而易見：
首先，氟維司群的給藥方式是肌肉注射，需要每月到醫(yī)院進(jìn)行注射，患者的依從性較差；
其次，目前批準(zhǔn)的氟維司群劑量為500mg，使用更高劑量的氟維司群，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)更好的雌激素降解，但肌內(nèi)注射的給藥途徑限制了氟維司群加量的可能。
最后，氟維司群對(duì)ESR1突變患者的療效并不好。
因此，如果能將氟維司群的缺點(diǎn)加以改進(jìn)，研發(fā)出生物利用度更高、受體降解能力更強(qiáng)的口服SERD，必然會(huì)獲得豐厚的回報(bào)。
此前杰富瑞的分析師預(yù)計(jì)，口服SERD如果能夠成功問世，這類藥物的市場(chǎng)價(jià)值至少在70億至80億美元之間。
也是如此，賽諾菲、羅氏、阿斯利康、禮來(lái)等全球大藥企紛紛加入了口服SERD的研究中。
現(xiàn)實(shí)中的巨頭屠宰場(chǎng)
不過，理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。如今的口服SERD非但沒能讓巨頭們掘金，反而成為了巨頭們的埋骨之地。
在口服SERD上損失最為慘重的是大藥企賽諾菲。
今年3月賽諾菲宣布，與單藥內(nèi)分泌治療相比，SERD口服藥amcenestrant治療HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期臨床研究，沒能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)。
不過，當(dāng)時(shí)的臨床失利并沒有給amcenestrant的未來(lái)徹底判了死刑。雖然單藥失敗了，但是還有聯(lián)合療法這根救命稻草在。
賽諾菲表示，還將在不同腫瘤特和使用不同標(biāo)準(zhǔn)的早期乳腺癌患者中，探索amcenestrant的療效。
好景不長(zhǎng)， 8月17日賽諾菲宣布名為AMEERA-5的三期臨床試驗(yàn)中，amcenestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑palbociclib，沒能在晚期ER+/HR2-乳腺癌患者中達(dá)到預(yù)定的使用界限。
這也為amcenestrant的研發(fā)畫上了一個(gè)句號(hào)。賽諾菲心灰意冷，將停止amcenestrant的全球臨床開發(fā)計(jì)劃。
對(duì)于賽諾菲來(lái)說，amcenestrant研發(fā)失敗的影響不可謂不大。畢竟，amcenestrant是賽諾菲優(yōu)先開發(fā)的六種產(chǎn)品之一，也被視為賽諾菲腫瘤管線潛在壓艙石。
如今，未來(lái)壓艙石慘遭塌房，賽諾菲的股價(jià)也隨之大跌，截至8月17日收盤賽諾菲股價(jià)跌幅為5.87%。
賽諾菲不是口服SERD領(lǐng)域的第一個(gè)失敗者，在其之前，阿斯利康、恒瑞醫(yī)藥等藥企均已銷聲匿跡。
也不會(huì)是最后一個(gè)失敗者。無(wú)獨(dú)有偶，今年4月份，羅氏在一季度財(cái)報(bào)中透露，SERD藥物Giredestrant在治療乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)中沒能達(dá)到改善無(wú)進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)。
羅氏并未因?yàn)檫@次失敗而砍掉Giredestrant管線。目前，Giredestrant正在進(jìn)行另外兩項(xiàng)III期試驗(yàn)，一項(xiàng)是與輝瑞的哌柏西利聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，另一項(xiàng)為輔助治療早期乳腺癌。
有一次失敗的經(jīng)歷在前，疊加賽諾菲的失敗的陰影，無(wú)疑也讓Giredestrant的未來(lái)迷霧茫茫。
勝利者也一無(wú)所獲
當(dāng)然，口服SERD藥物研發(fā)也有成功例子，但也實(shí)屬“偶然”。
2021年12月，Radius公布了口服SERD藥物Elacestrant的臨床三期數(shù)據(jù)：
在總?cè)巳汉虴SR1突變患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，Elacestrant將患者中位無(wú)進(jìn)展生存期從1.91個(gè)月延長(zhǎng)到了2.79個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低30%；
在ESR1突變亞組患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，將中位無(wú)無(wú)進(jìn)展生存期從1.87個(gè)月延長(zhǎng)到了3.78個(gè)月，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低45%。
Elacestrant已于6月向FDA提交了新藥的上市申請(qǐng)，用于治療ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
雖然Elacestrant成為了第一個(gè)療效高于氟維司群的口服SERD藥物，但是投資者對(duì)此卻并不買賬。在Elacestrant臨床數(shù)據(jù)公布后，Radius 股價(jià)反而大跌44.3%。
因?yàn)樵谌虢M患者上，Elacestrant要求極為苛刻，需要患者接受了 1-2 線內(nèi)分泌治療，接受化療次數(shù)在一次以下。
且入組患者中，有47.8%的患者攜帶了ESR1突變患者，這就可能導(dǎo)致在適應(yīng)癥上Elacestrant只能用于ESR1突變患者。
這一部分患者群體要小得多，因而Elacestrant的想象空間也就大打折扣。
此外，從臨床數(shù)據(jù)上來(lái)看，雖然Elacestrant達(dá)到了臨床終點(diǎn)，但在總?cè)巳褐袃H僅給患者帶來(lái)了不到一個(gè)月的生存期延長(zhǎng)，對(duì)于患者來(lái)說，這是否具有臨床價(jià)值還值得商榷。
今年6月份，Radius以8.9 億美元的價(jià)格私有化?？雌饋?lái)，即便Elacestrant搶占了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，實(shí)力不夠硬也還是不能讓投資者認(rèn)同。
后來(lái)者的路怎么走？
雖然口服SERD藥物充滿變數(shù)，但仍然還有不少玩家蓄勢(shì)待發(fā)。
海外，阿斯利康的AZD-9833和禮來(lái)的LY3484356都已經(jīng)啟動(dòng)了三期臨床研究。國(guó)內(nèi)，研發(fā)進(jìn)度較快的益方生物，也已經(jīng)進(jìn)入了臨床一期。
但是，對(duì)于這些玩家來(lái)說，不得不面對(duì)一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問題，口服SERD的未來(lái)還有未來(lái)嗎？
從研發(fā)角度來(lái)說，賽諾菲的折戟雖然并不意味著，已經(jīng)為口服SERD畫上了問號(hào)。但對(duì)于后來(lái)者來(lái)說，必然會(huì)十分忐忑。
對(duì)于眾多藥企來(lái)說，是像Radius一樣收緊入組人群要求“茍”到成功，還是像羅氏、賽諾菲一樣堅(jiān)持到最后，也是一個(gè)需要深思的問題。
退一步來(lái)說，即便口服SERD能夠在國(guó)內(nèi)上市，其后續(xù)的商業(yè)化預(yù)期也要畫上一個(gè)問號(hào)。
原因在于，目前氟維司群專利期已過，國(guó)內(nèi)正大天晴、豪森藥業(yè)的仿制藥已經(jīng)紛紛上市。拼價(jià)格，口服SERD的優(yōu)勢(shì)并不比氟維司群大。
拼效果，目前看來(lái)，首個(gè)成功Elacestrant的效果沒有比氟維司群高出太多。這種情況下，患者是愿意選擇價(jià)格更優(yōu)惠的85分產(chǎn)品，還是愿意選擇90分的高價(jià)產(chǎn)品，答案還未可知。
打鐵還需自身硬，口服藥SERD的未來(lái)如何，最終還是要取決于藥企能將出多將其口服SERD效果提高多少。