文|氨基財(cái)經(jīng)
無(wú)論是“老藥王”修美樂(lè)，還是即將登頂?shù)摹靶滤幫酢盞藥，都有一個(gè)共同點(diǎn)：適應(yīng)范圍極為廣泛。
目前，修美樂(lè)全球獲批的適應(yīng)癥近20個(gè)，K藥適應(yīng)癥更是多達(dá)30余種。而適用群體規(guī)模龐大，正是新老藥王能夠年銷售額數(shù)百億美金的秘訣所在。
換句話說(shuō)，要想成為重磅產(chǎn)品，適應(yīng)癥數(shù)量非常關(guān)鍵。這是當(dāng)紅炸子雞ADC藥物的挑戰(zhàn)，但也是希望所在。
初代ADC因?yàn)榧夹g(shù)原因，適應(yīng)癥多集中在血液瘤上；如今經(jīng)過(guò)三代更迭之后，ADC藥物似乎有成為“廣譜”抗癌藥的潛質(zhì)。
第三代ADC王者DS-8201，三年時(shí)間共拿下了6個(gè)不同的適應(yīng)癥，不僅涵蓋乳腺癌、胃癌，更是進(jìn)軍了非小細(xì)胞肺癌。
而這僅僅只是開始。目前，DS-8201還在不斷開疆?dāng)U土，布局了針對(duì)十余種不同實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)，似乎要威脅整個(gè)HER 2靶向藥的生存空間。
隨著技術(shù)性的持續(xù)突破，適應(yīng)癥天花板隨之提高，這或許正是ADC藥物的魅力所在。
01 初代ADC的適應(yīng)癥之困
初代ADC的使用場(chǎng)景，限于血液瘤適應(yīng)癥上，這和彼時(shí)ADC的關(guān)鍵零件選擇有限分不開關(guān)系。
初代ADC多選擇可切割的腙鍵作為連接子。這種連接子容易在低pH的環(huán)境中水解，所以當(dāng)藥物進(jìn)入血液中后會(huì)出現(xiàn)緩慢水解，導(dǎo)致連接子斷裂。研究發(fā)現(xiàn)腙鍵在血液中穩(wěn)定的時(shí)間約為30分鐘。
這也就意味著，這種ADC還沒(méi)能達(dá)到腫瘤里發(fā)揮作用，就先在血液中分崩離析了。因此運(yùn)用腙鍵的ADC僅適合治療血液腫瘤，而無(wú)法用于實(shí)體瘤。
所以2019年之前，全球獲批的6款A(yù)DC之中，除了第二代ADC藥物T-DM1的適應(yīng)癥用于治療乳腺癌外，其他的ADC適應(yīng)癥均為血液瘤。
與實(shí)體瘤相比，血液瘤的患者規(guī)模要小得多。具體來(lái)看，2019年全球癌癥患者1850萬(wàn)人，其中，1730萬(wàn)是實(shí)體瘤，實(shí)體瘤患者占比93%。
本就不大的市場(chǎng)，還有好幾款A(yù)DC瓜分市場(chǎng)。這種情況下，針對(duì)血液瘤ADC的想象空間也相對(duì)有限。
拿2011年就問(wèn)世的維布妥昔單抗為例，經(jīng)過(guò)十年時(shí)間，2021年其銷售額剛剛雖然達(dá)到13.06億美元，成為一款重磅炸彈藥物。但在這個(gè)數(shù)十億美金乃至百億美金爆款產(chǎn)品頻出的年代，依然不夠看。
也是如此，彼時(shí)ADC市場(chǎng)自然也就沒(méi)那么吸引人。
02 第二代ADC沒(méi)能解決的問(wèn)題
不過(guò)，你可能會(huì)有這樣的疑問(wèn)，2012年T-DM1獲批上市用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌，ADC已經(jīng)展示出了對(duì)實(shí)體瘤的作用，為什么對(duì)于實(shí)體瘤下注的ADC玩家還是寥寥無(wú)幾呢？
因?yàn)閷?shí)體瘤的治療要比血液腫瘤更復(fù)雜。就比如在實(shí)體瘤中存在結(jié)合位點(diǎn)屏障，抗體和抗原之間極高的親和力會(huì)導(dǎo)致， ADC在它們結(jié)合之后被困在血管附近，卻較少滲透到遠(yuǎn)離血管的腫瘤細(xì)胞。
雖然，T-DM1相比初代ADC在結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了優(yōu)化，使用了不可裂解連接子硫醚連接物，但是由于其初級(jí)代謝產(chǎn)物的親水性，且攜帶電荷，所以很難穿透細(xì)胞膜發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，殺傷周圍細(xì)胞。
這就使得T-DM1的效果有效，尤其是對(duì)于那些HER2低表達(dá)的癌種。所以除了乳腺癌之外，T-DM1對(duì)其他癌種的臨床試驗(yàn)則都以失敗告終，也就并不意外。
具體來(lái)看，在一項(xiàng)名為GATSBY的2/3期臨床研究中，在總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期上，T-DM1對(duì)一線治療進(jìn)展后 HER2 陽(yáng)性胃癌患者的效果并沒(méi)有優(yōu)于化療。
在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)之后，T-DM1還開展了一項(xiàng)籃子實(shí)驗(yàn)試圖找到能產(chǎn)生效果的其他實(shí)體瘤。但遺憾的是，針對(duì)10種不同類型的腫瘤的試驗(yàn)，都沒(méi)有達(dá)到預(yù)定的客觀緩解率終點(diǎn)。T-DM1想要拓展適應(yīng)癥的心愿也以失敗告終。
這種情況下，ADC對(duì)于癌癥的治療效果平平，在適應(yīng)癥上又被局限性在了幾個(gè)癌種上，想象空間極為有限，所以彼時(shí)的ADC未成為熱點(diǎn)也就不足為奇了。
03 第三代ADC開始“不講武德”
但如今來(lái)看，2019年入場(chǎng)的第三代ADC，因?yàn)榧夹g(shù)的更迭，似乎已經(jīng)告別了過(guò)去被困于適應(yīng)癥的窘境。
相比于前兩代ADC，第三代ADC開始選擇使用更高的藥物抗體比，以及可剪切并且能夠引發(fā)旁觀者效應(yīng)的連接子。
理論上來(lái)說(shuō)，新一代的ADC可以滿足，無(wú)論抗體靶向的抗原表達(dá)水平如何，都能發(fā)揮抗癌活性。
那么，實(shí)際情況又是如何？看起來(lái)，理論和現(xiàn)實(shí)達(dá)成了一致。新一代ADC在多個(gè)癌種都展示出了效果，ADC在適應(yīng)癥上的枷鎖正在被新一代ADC層層打破。
比如說(shuō)，2020年4月TROP2 ADC藥物Trodelvy在美國(guó)獲批上市用于治療三陰乳腺癌，兩年之后其又獲批新適應(yīng)癥由于治療尿路上皮癌，成功拿下了兩個(gè)不同癌種的適應(yīng)癥。
再比如說(shuō)，第三代ADC藥物的代表DS-8201在適應(yīng)癥上的突破更為勇猛。
從2019年獲批上市，DS-8201已經(jīng)獲批了五項(xiàng)適應(yīng)癥，分別為涉及HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期后線，HER2陽(yáng)性胃癌晚期二線及以后，HER2陽(yáng)性乳腺癌晚期二線，HER2低表達(dá)乳腺癌。
而就在幾天前，DS-8201又創(chuàng)造了一項(xiàng)歷史。
8月11日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了DS-8201用于HER2突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥。這也是首個(gè)治療非小細(xì)胞肺癌靶向HER 2 的ADC藥物獲得批準(zhǔn)上市。
而這，或許還是只是個(gè)開始。第三代ADC還在不斷開拓適應(yīng)癥的想象空間。
04 ADC適應(yīng)癥還有多少想象空間？
可以說(shuō)，在第三代ADC的帶領(lǐng)下，ADC已經(jīng)開始向廣譜抗癌藥靠攏。
仍然以DS-8201為例，除了針對(duì)乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥已經(jīng)獲批上市外，第一三共的管線中還布局了十幾個(gè)實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)，比如說(shuō)結(jié)直腸癌、膀膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等等。
并且大部分癌種的在臨床研究已經(jīng)進(jìn)入臨床二期階段，其中不少癌種的表現(xiàn)十分優(yōu)秀。
比如說(shuō)，在HER2過(guò)表達(dá)的結(jié)直腸癌中DS-8201表現(xiàn)就很強(qiáng)悍。
在一項(xiàng)名為DESTINY-CRC 01的臨床二期研究中，在HER2表達(dá)為2+或3+的患者中，使用DS-8201患者的客觀緩解率45.3%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月，中位總生存期為15.5個(gè)月。
鑒于目前獲批的幾種針對(duì)實(shí)體瘤的ADC，都顯示出了跨組織學(xué)的抗腫瘤活性，有不少研究人員就此提出了假設(shè)：ADC能夠像PD-1一樣成為廣譜抗癌藥。
此外，隨著第三代ADC的技術(shù)趨于成熟，可以將更多的新型靶點(diǎn)應(yīng)用于ADC，開啟更多的新適應(yīng)癥。
適應(yīng)癥的拓寬，也將為第三代ADC創(chuàng)造更大的想象空間。根據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)，截至2028年第三代ADC藥物的王者DS-8201銷售額將達(dá)到65億美元。
回看一下二代ADC的銷售額，哪怕是其中的佼佼者T-DM1，2021年銷售峰值也不過(guò)21.78億美元。
而隨著第三代ADC的問(wèn)世以及me too產(chǎn)品的擠壓，二代ADC的市場(chǎng)份額將不斷被擠壓，未來(lái)幾年來(lái)，T-DM1的銷售額大概率只能走下坡路。
在單抗領(lǐng)域有一句話“得適應(yīng)癥者得天下”，而在ADC領(lǐng)域，這句話看起來(lái)仍然受用。
隨著以DS-8201為代表的第三代ADC技術(shù)不斷進(jìn)步，曾經(jīng)ADC適應(yīng)癥的天花板也在被不斷突破。
這也是ADC藥企的想象空間所在。目前，國(guó)內(nèi)藥企包括榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰等，也都在圍繞適應(yīng)癥做文章。
未來(lái)，ADC還能突破多少適應(yīng)癥，帶來(lái)多少想象空間？我們拭目以待。