文|財健道 張羽岐
編輯|楊中旭
7月11日，一家名為Vertex Pharmaceuticals的公司宣布將以3.2億美元現(xiàn)金收購干細胞公司ViaCyte，一時間引起熱議—“干細胞成為當下醫(yī)療圈的新熱點？”
當全球最具話題性的1型糖尿病遇上干細胞療法，治愈是否變得值得期待？有專家稱，干細胞是最有可能治愈1型糖尿病的療法。
這就是ViaCyte公司正在做的事情，此前，其與 CRISPR Therapeutics 合作開發(fā)一款基于基因編輯的干細胞療法（VCTX210）來治療1型糖尿病，2月-12月為I期臨床試驗階段，目前已完成首例患者給藥。
VCTX210療法：使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)敲除了 B2M、PD-L1、HLA-E 基因，從而避免細胞轉(zhuǎn)移后的免疫排斥。
外界一度傳言，VCTX210 療法在 Vertex 公司的收購計劃中起到了決定性作用。
當然不止于此，據(jù)天眼查數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)干細胞領(lǐng)域亦在蓬勃發(fā)展。
2年來，有近百家公司參與融資或并購，融資在數(shù)額在數(shù)千萬至上億元不等，“明星機構(gòu)”高瓴、紅杉、禮來亞洲基金紛紛跟投，生物醫(yī)藥的低谷期，干細胞也如合成生物學(xué)般超越眾多醫(yī)藥賽道？
在行業(yè)人士看來，干細胞公司接連拿到融資，在Biotech整體低迷的情況下顯得格外突出，但與合成生物學(xué)相比并非真正的得到關(guān)注。
從未知到未來，干細胞的期待值在哪？
干細胞的技術(shù)“擴張”
人體中有倆大“知名”細胞結(jié)構(gòu)，一種是免疫細胞，它如同“軍隊”保護人體器官不受侵害；另一種即是干細胞，秉承工匠精神，是人體的“修理工”。
1896年，人類第一次打開干細胞的大門，一篇細胞生物學(xué)領(lǐng)域的論文發(fā)現(xiàn)，“干細胞是一種能夠產(chǎn)生子代細胞的較原始細胞”。
干細胞：（stem cell）是未充分分化、具有再生各種組織器官的潛在功能的一類細胞，它存在于多細胞組織里，經(jīng)由有絲分裂與分化來分裂成多種的特化細胞，并可利用自我更新來提供源源不斷的干細胞。
1961年，科學(xué)家Till和McCulloch在多倫多大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)在骨髓移植的實驗中具備造血干細胞功能；1964年，血液病專家陸道培（后獲選為中國工程院院士）成功在亞洲進行了第一例（世界第四例）異體同基因骨髓移植，這位再生障礙性貧血患者獲得新生；1988年，法國教授Gluckma成功用臍血造血干細胞移植救治貧血患兒。
醫(yī)學(xué)界對于細胞的研究，在臨床救治的“實戰(zhàn)”中逐漸深入。
但20世紀80、90年代傳統(tǒng)移植方式單倍型移植由于研究初期極高的合并癥發(fā)生率和極低的成功率，傳統(tǒng)移植方式單倍型移植一度被視為診療禁區(qū)。1990年，協(xié)和醫(yī)院一位白血病患者在萬般無奈之下，選擇彼時成功率極低的骨髓移植，登上手術(shù)臺前，頗有“風(fēng)蕭蕭兮易水寒，壯士一去兮不復(fù)還”的味道。
單倍型移植：應(yīng)用與同胞HLA（人類白細胞抗原）全相合移植類似的預(yù)處理方案，采用保留T細胞的骨髓或外周血干細胞作為移植物，據(jù)Beatty 等人報道，其排斥率為 21％，重度急性 GVHD（移植物抗宿主?。?發(fā)生率為63％，而HLA全相合同胞移植排斥率僅為2％，急性GVHD發(fā)生率30％。
伴隨著造血干細胞技術(shù)的突飛猛進，目前，骨髓移植的成功率已達到40%—60%左右。
值得注意的是，北大血研所半相合移植患者的生存率歷來位居全球前列，其中，惡性血液病患者的長期生存率達70%-80%，非惡性血液病患者的長期生存率可達80%-90%。
60年過去，從發(fā)現(xiàn)機理到骨髓移植，“造血干細胞”仍舊是臨床中為數(shù)不多且成熟的應(yīng)用。
除此以外，干細胞現(xiàn)階段到底可以做些什么？
類器官、抗衰老、細胞療法、成藥……
2006年日本科學(xué)家Yamanaka（山中伸彌）利用逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶四個轉(zhuǎn)錄因子感染小鼠成纖維細胞，獲得誘導(dǎo)性多能干細胞（IPS細胞）。2007年，Yamanaka和Thomson分別完成人誘導(dǎo)性多能干細胞的建立，于2009年獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎，2012年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
多能干細胞：產(chǎn)生多種類型分化細胞，分化/發(fā)育潛能和自我更新能力受到限制，如骨髓間充質(zhì)干細胞，可分化為多種中胚層來源組織細胞（脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞、肌肉細胞等）及外胚層來源細胞（如神經(jīng)元）。
干細胞分化為體細胞不可逆，曾是人類一度的理念。
這一研究被稱為逆轉(zhuǎn)生命的時鐘。人類對于細胞的認知再次強化，即成熟的細胞可以回原始狀態(tài)，能夠重編程為多功能的干細胞。
此前中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所、國家干細胞工程技術(shù)研究中心主任韓忠朝教授也對行業(yè)媒體表示，“2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎對致力于干細胞研究的科研者來說是一件喜事，也間接表達了干細胞的重要性”。
在嚴肅醫(yī)療領(lǐng)域，干細胞類器官的發(fā)展也算小有成就。
2021年，IMBA（奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所）的研究人員利用iPSc（人類多能干細胞）培育出芝麻大小的心臟器官，即心肌細胞，它不需要實驗支架，能自發(fā)繁殖、生長成跳動的類心室結(jié)構(gòu)，科學(xué)界表示，或許干細胞的應(yīng)用能改變對心血管疾病和先天性心臟缺陷的研究。
北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院吳芬芳研究員提到，她的團隊研究方向也是干細胞類器官，比如類肝膽、胰腺、血管、類心等，好比體外的“器官工廠”。
目前，大部分類器官都能在體外制備，只是功能和成熟度各有不同，優(yōu)秀的體外類器官的標準是接近體內(nèi)生理狀況，但“差生”可能只具備部分功能。
行業(yè)以外的人士有個誤區(qū)，認為類器官既然是器官的替代品，用干細胞做出一個類似的器官，從而用于類器官移植，這也是人類最期待的，但目前技術(shù)和倫理均不允許。
事實上，目前體外類器官最重要的應(yīng)用，是它能為癌癥患者和大型藥物研發(fā)機構(gòu)“試藥”。吳芬芳如是說。
如果在體外培養(yǎng)多個甚至是幾百個類器官，使其具備患者的病理特征及類器官功能，在體外替腫瘤患者試藥，為病人減少試藥痛苦、爭取寶貴的治療時間，實現(xiàn)真正意義上的精準治療，是目前干細胞類器官的使命所在。
目前僅有些研究型大三甲醫(yī)院將腫瘤類器官作為癌癥患者的體外試藥工具，即在患者手術(shù)時取部分腫瘤組織，送至類器官培養(yǎng)機構(gòu)，盡快培養(yǎng)腫瘤類器官模型，用于體外篩藥，篩選出有效藥物后用于患者的精準治療。
同時，大型藥物研發(fā)機構(gòu)，已在嘗試用干細胞類器官部分取代傳統(tǒng)動物模型，進行藥物研發(fā)和測試。類器官將發(fā)展成為新藥研發(fā)的新型工具。
合成生物，可“合成萬物”，一個被“上帝”創(chuàng)造出的概念，將原有的技術(shù)包含或持續(xù)性擴充。
而干細胞早已有之，在長久的發(fā)展中技術(shù)在變革，資本亦在涌入。
資本在助力，干細胞在發(fā)展
近年來，干細胞的概念炒的火熱，投資界亦攻勢猛烈。
據(jù)天眼查數(shù)據(jù)顯示，有中金資本加持的華龕生物今年3月即完成3億元B輪融資，截至7月另有22家干細胞公司，如霍德生物、貝康醫(yī)學(xué)等完成融資或并購，在醫(yī)療股一度低迷之下，干細胞賽道異常火熱。
除此之外，以干細胞企業(yè)中源協(xié)和為例，其細胞儲存制備業(yè)務(wù)營收占比逐漸降低，營收毛利率維持在80%左右，據(jù)頭豹研究院分析，目的在于最大化核心競爭力。
在投資人劉向看來，火熱背后凸顯“炒概念”與跟風(fēng)。
某醫(yī)藥公司市場部總監(jiān)趙纓也提到，干細胞之所以火熱，“跟風(fēng)”二字或許更好解釋，國外風(fēng)險投資看好哪個賽道，我們的投資者也會關(guān)注到這個方向上。
在吳芬芳看來，目前，人們常說的保健用的干細胞，主要是指自體脂肪或異體臍帶、胎盤來源的間充質(zhì)干細胞，在醫(yī)美和抗衰市場炒的過熱，游走于灰色地帶，質(zhì)量參差不齊，不易監(jiān)管。
實驗室以內(nèi)干細胞研究如火如荼；實驗室以外，市場中抗衰老干細胞療法游離于灰色邊界中。
白色、灰色與黑色同在，干細胞有多火熱，灰色的地帶就有多少。
實驗室以內(nèi)，行業(yè)人士對于干細胞的期望與失望并存，干細胞有希望修復(fù)特定的組織或生長器官，但距離這一目標的攻克仍然遙遠。
美國國家衛(wèi)生研究院的報告也指出，干細胞的未知與技術(shù)障礙仍在，或許需要多年的研究積累才能突破。
吳芬芳也提到，干細胞的確能解決部分臨床問題，如在新冠肺炎救治中國內(nèi)外均有報道干細胞治療有不俗的表現(xiàn)；各國均允許部分大型研究型醫(yī)院對糖尿病、關(guān)節(jié)炎、慢性腦病、肝纖維化、肝硬化等難治性疾病進行干細胞臨床研究。
人們在多年的摸索中發(fā)現(xiàn)干細胞能夠免疫提升、消除免疫調(diào)控，但這只是干細胞全貌中微乎其微的部分，在科學(xué)的研究中也僅是較小的一部分，更多原理仍然未解。
當下，全球已獲批的干細胞治療藥物不足20種。
目前國內(nèi)的研究尚在備案階段或臨床初期，醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)和衛(wèi)健委在冊的干細胞臨床研究備案項目超100項，批準設(shè)立的干細胞臨床研究備案機構(gòu)達133家（含部隊醫(yī)院）。
截至2022年5月，國內(nèi)有38款干細胞藥物臨床試驗申請獲得受理，其中28款獲準默許進入臨床試驗（IND），但一切尚在進行時。
實驗室以外，業(yè)內(nèi)人士提到干細胞抗衰老產(chǎn)業(yè)仍有亂象。
業(yè)內(nèi)人士指出，以國外為例，干細胞靜脈回輸技術(shù)難度并不大，涌入的灰色鏈條也較多。
在價格上，幾萬、十幾萬、甚至上百萬不等，渠道、客戶、質(zhì)量、甚至數(shù)量的不同，價格亦千差萬別；在成分上，真假難辨、質(zhì)量未必與價格成正比、效果上也難以做到客觀評價；在運輸上，干細胞冷鏈運輸不能超過4小時，至多不能超過8小時。
“否則干細胞大量凋亡，抗衰老干細胞可能變成致命毒素，可使人出現(xiàn)重大風(fēng)險甚至死亡”。北京童來生物科技有限公司副總經(jīng)理楊海峰如是說。
除了有效性未知全貌，它的成瘤性如何，也難以斷言。
監(jiān)管在上，干細胞在下
在灰色與白色之間，需有明確的細則，監(jiān)管便是其最重要的一環(huán)。
在干細胞治療中可能導(dǎo)致成瘤，在其有效性及其他毒副作用未知的情況下，干細胞的研究和治療在醫(yī)學(xué)倫理上的備受爭議，各國對于干細胞的研究與應(yīng)用慎之又慎。
在美國，1995年克林頓政府通過《迪克修正案》限制人類胚胎干細胞研究；2009年奧巴馬政府開始支持人類胚胎干細胞研究；2021年，美國州政府批準可以使用未經(jīng)FDA審批的干細胞治療疾病，打破干細胞“強監(jiān)管”處境。
在全球的科學(xué)研究中，日本的干細胞研究當屬于領(lǐng)先地位，無論是前文提到的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎或生理學(xué)獎獲得者山中伸彌，還是日本的干細胞研究“雙軌制”政策都體現(xiàn)其前瞻性，除此以外，日本通過《再生醫(yī)學(xué)安全保障法》一面加大對IPS細胞的研究，一面完善雙軌制的監(jiān)管體系。
日本干細胞雙軌制政策：技術(shù)對應(yīng)臨床研究，僅在獲得認證的醫(yī)療機構(gòu)進行，不可用于上市許可；產(chǎn)品對應(yīng)注冊試驗，以上市許可為目的，上市后成為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品；臨床研究和注冊試驗以是否上市為目的進行區(qū)分，兩類臨床研究均有明確的監(jiān)管流程。
在國內(nèi)，政府一面支持細胞醫(yī)療服務(wù)的發(fā)展，一面又需要嚴謹對待。
國內(nèi)的干細胞政策借鑒于日本的雙軌制，臨床轉(zhuǎn)化中主要為醫(yī)療技術(shù)、報批藥品兩大路線，由國家衛(wèi)健委、CDE出臺政策監(jiān)管。
現(xiàn)階段，國家仍在不斷完善干細胞相關(guān)政策。
2021年12月3日，CDE發(fā)布文件，在《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中指出，如果動物模型、動物種屬/模型選擇均沒有合適的動物模型時，類器官可作為替代性模型進行替代模型試驗，為相關(guān)研究提供支持。
換句話說，CDE在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管愈發(fā)專業(yè)而明確，但是，“報批藥品的醫(yī)學(xué)倫理等問題，仍需出臺更具體的細則。
在業(yè)內(nèi)人士看來，強監(jiān)管直指干細胞技術(shù)壁壘、醫(yī)學(xué)倫理與副作用。
干細胞治療疾病的機理及副作用尚不十分清楚，魏則西事件后，醫(yī)學(xué)倫理機構(gòu)、行政管理機構(gòu)和法律法規(guī)均對該領(lǐng)域采取非常謹慎的態(tài)度。業(yè)內(nèi)人士期待干細胞相關(guān)的法規(guī)盡早放開，讓干細胞這一神奇技術(shù)早日為人類的健康服務(wù)。
成瘤性：干細胞在體內(nèi)無限擴張并滯留，或會形成配胎瘤，誘發(fā)癌癥。
“未來如果出臺更具體的細則，對干細胞領(lǐng)域的發(fā)展更是一大躍進。”
多位專家的共識是，干細胞有太多的未知，但是干細胞治療值得期待，只是從實驗室研究到走出實驗室需要漫長的時間，但并不妨礙細胞本身的價值。
（作者系《財經(jīng)》研究員，劉向、趙纓等部分采訪對象為化名）
參考文獻
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【3】CCTV報道丨我國干細胞取得了具有影響力的原創(chuàng)成果.佛山綜合細胞庫.2022.07.31
【4】【首發(fā)】華龕生物完成近3億元B輪融資，加速推動3D細胞“智造”產(chǎn)業(yè)化.王世薇2022.03.03