文｜氨基財(cái)經(jīng)
1年前，安進(jìn)KRAS G12C抑制劑獲批，徹底改寫KRAS靶點(diǎn)不可成藥歷史，讓市場為之振奮。
也正因此，這一領(lǐng)域涌入了眾多國內(nèi)藥企。除了進(jìn)度領(lǐng)先的再鼎醫(yī)藥、加科思等藥企之外，還包括益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達(dá)藥業(yè)、君實(shí)生物、艾力斯等。
看上去，KRAS G12C抑制劑成了又一個(gè)競爭激烈程度不輸PD-1的市場。這是否意味著，KRAS靶點(diǎn)已經(jīng)沒有看點(diǎn)了嗎？答案顯然并非如此。
作為首個(gè)被人類發(fā)現(xiàn)的致癌基因，KRAS靶點(diǎn)固然已經(jīng)告別“不可成藥”歷史，但依然還有很長的路要走。
因?yàn)?，KRAS G12C突變只是該靶點(diǎn)極為細(xì)分的一個(gè)種類。對于任何一家藥企來說，僅靠KRAS G12C抑制劑也很難成為“藥王”。
泡沫本身并不可怕。對于任何一個(gè)行業(yè)來說，泡沫都是利弊共存。泡沫的好處在于，會(huì)吸引大量資源投入，助推行業(yè)快速發(fā)展。
對于需要沖破天花板的KRAS靶點(diǎn)來說同樣如此。在KRAS G12C抑制劑之后，國內(nèi)藥企開始圍繞KRAS靶點(diǎn)進(jìn)行廣泛布局。
較量，才剛剛開始。
極度分裂的大靶點(diǎn)
作為人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)。RAS基因突變，會(huì)不斷刺激細(xì)胞增殖、遷移，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，常見于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌領(lǐng)域。
RAS基因突變分為多個(gè)類型，包括KRAS、NRAS、HARS。其中，KRAS是最為常見的突變種類，占比約85%。
簡單換算下，KRAS基因突變大概與17%左右的腫瘤相關(guān)。單從這一數(shù)字來看，KRAS基因突變無疑是一個(gè)大靶點(diǎn)。
但事情沒有這么簡單。KRAS靶點(diǎn)雖大，卻難以聚焦。因?yàn)橥蛔兾稽c(diǎn)太多，導(dǎo)致KRAS基因突變被分成了諸多細(xì)分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。
極度分裂的情況下，KRAS靶點(diǎn)細(xì)分子集的患者群體規(guī)模并不大。
以美國市場為例。如下圖所示，雖然美國每年新發(fā)腫瘤患者中，KRAS突變患者數(shù)量超過10萬人。但占比最高的G12D突變，新發(fā)患者人數(shù)不過5.1萬人，而像G12V、G12C等則是更少。
并且，這些突變患者又存在于各個(gè)不同的腫瘤里面，使得市場進(jìn)一步分散。例如當(dāng)前開發(fā)最為火熱的KRAS G12C抑制劑，主要患者在肺癌領(lǐng)域。這導(dǎo)致藥企開發(fā)的難度和成本都大幅增加。
國內(nèi)也是如此。因?yàn)榉N群差異，相比于海外國內(nèi)KRAS G12C突變屬于更為罕見的類型。根據(jù)益方生物招股書，目前國內(nèi)最為常見的突變位點(diǎn)之一KRAS G12C，2020年發(fā)病人數(shù)只有約為4.3萬人。
而這4.3萬人，又存在于肺癌、結(jié)直腸癌和膽管癌等細(xì)分市場。發(fā)病率方面，肺癌大約是4.3%，結(jié)直腸癌大約是2.5%，膽管癌則是2.3%。
很顯然，對于藥企來說，要想在KRAS靶點(diǎn)站穩(wěn)腳跟，需要滿足更多患者需求，以沖破靶點(diǎn)割裂導(dǎo)致的天花板。當(dāng)然，要做到這一點(diǎn)并不容易。
逐個(gè)擊破曙光漸顯
目前，盡管針對KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者已經(jīng)有所突破，但對其它適應(yīng)癥以及其它類型的突變依然需要藥企們不斷探索。
一直以來，針對KRAS基因突變的靶向性成藥之路頗為坎坷，核心原因在于不管是直接“殺死”基因突變的KRAS蛋白，還是抑制其復(fù)制功能都很困難。
KRAS蛋白是一種非常小的分子，表面相對光滑，難以找到用于藥物結(jié)合的“口袋”，無法直接消滅；KRAS對提供能量的核苷酸GTP具有超強(qiáng)的親和力，因此普通藥物很難與GTP競爭，間接打擊KRAS蛋白。
某種程度上來說，KRAS G12C抑制劑的誕生是幸運(yùn)的。因?yàn)榭茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C突變點(diǎn)是從甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?，這種突變位點(diǎn)與不可逆抑制劑的結(jié)合破壞了switch-I和 switch-II口袋，才讓我們有了可乘之機(jī)。
盡管取得了這一成功，但由于其它突變并非半胱氨酸。在欠缺非半胱氨酸以外殘基的低親核性的情況下，靶向KRAS的其他非半胱氨酸熱點(diǎn)突變體的共價(jià)藥物仍有待開發(fā)。
當(dāng)然，事在人為。隨著KRAS G12C抑制劑的突破，也給人們帶來更多的靈感。如今，這一成功便有可能復(fù)制到KRAS G12S突變體上。
日前，在攻破KRAS“不可成藥”性中做出突破性貢獻(xiàn)的Kevan M. Shokat教授團(tuán)隊(duì)在Nature Chemical Biology上發(fā)表最新研究顯示，通過特異性共價(jià)抑制的邏輯，將β-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)成功添加在Mirati公司KRAS G12C抑制劑adagrasib的骨架上。
經(jīng)過多次優(yōu)化生成的抑制劑，能夠特異性與KRAS G12S突變體共價(jià)結(jié)合，顯著降低突變體的活性，同時(shí)并不會(huì)對野生型KRAS蛋白產(chǎn)生影響。
雖然這一研究聚焦于KRAS G12S突變體，但是他們相信這一策略為靶向絲氨酸增添了一種新工具，可以用于靶向其它攜帶絲氨酸的靶點(diǎn)。至于是否可行，還需要時(shí)間來驗(yàn)證。
相比之下，非共價(jià)可能是一條更有前景的道路。實(shí)際上，Mirati公司針對KRAS G12D突變已經(jīng)有所進(jìn)展。
在Adagrasib基礎(chǔ)上，Mirati公司采用吡啶并嘧啶骨架進(jìn)一步篩選和優(yōu)化，最終得到的一款選擇性非共價(jià)KRAS G12D抑制劑，目前已進(jìn)入臨床階段。
在國內(nèi)，針對KRAS G12D突變，同樣有包括恒瑞醫(yī)藥、艾力斯、益方生物等藥企展開研究，其中恒瑞醫(yī)藥KRAS G12D抑制劑已于日前獲批臨床。
綜合來看，雖然目前我們針對KARS突變已經(jīng)成藥的還只有KRAS G12C抑制劑，但針對其它突變的藥物，也正在逐漸迎來勝利曙光。
泛KARS突圍戰(zhàn)已經(jīng)打響
在逐個(gè)擊破之外，也有藥企有著更大的夢想——希望通過泛KARS藥物直接突圍。相比于逐個(gè)擊破，泛KARS藥物的開發(fā)策略要更多。
目前，最為熱門的方向是通過阻擊KRAS上游通路，來間遏制泛KRAS蛋白活性。也正因此，KRAS上游的SOS1或者SHP2靶點(diǎn)，因?yàn)闄C(jī)制明確，且成藥難度更低的特點(diǎn)，成了藥企們的香餑餑。
例如SHP2抑制劑，便吸引了眾多國內(nèi)藥企入局，包括加科思、諾誠健華，圣和藥業(yè)，貝達(dá)藥業(yè)，勤浩醫(yī)藥等公司都在開展研究。
不過，能否通過上游通路來遏制KARS突變還是一個(gè)未知數(shù)，畢竟人體機(jī)制過于復(fù)雜。
雖然KRAS基因突變與上游通路SHP2、SOS1等蛋白息息相關(guān)，但除此之外也受到其他細(xì)胞蛋白的支持，僅僅遏制上游一個(gè)通路或許不足以帶來深刻和持久的臨床益處。
正如下圖所示，目前所有藥企的臨床都還處于早期階段，未來還充滿著變數(shù)。
不過，即便間接遏制的之路走不通，直接覆蓋各個(gè)類型的KRAS突變的解題思路依然保有希望。
目前，包括勃林格殷格翰和Revolution Medicines等海外藥企，便沿著這一思路尋找答案，邏輯基本一致：通過直接遏制RAS基因，達(dá)到同時(shí)阻斷RAS異構(gòu)體的目的。
另外，隨著PROTAC技術(shù)的進(jìn)步也讓我們看到更多可能。因?yàn)镻ROTAC藥物不需要和靶點(diǎn)蛋白長時(shí)間高度結(jié)合，就能抓住靶點(diǎn)蛋白并將其降解，如此一來，就解決了KRAS靶點(diǎn)不可成藥的難題。
當(dāng)然，不管是直接遏制RAS基因，還是通過PROTAC技術(shù)曲線救國，都如SOS1抑制劑或SHP2抑制劑一樣，還需要通過扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)來證明自己。
總結(jié)
雖然距離完全攻克KRAS靶點(diǎn)還有困難，但在KRAS G12C突變領(lǐng)域迎來突破之后，針對KRAS突變的藥物研發(fā)，已經(jīng)迎來黃金時(shí)代。
未來，相信我們一定可以看到泛KRAS藥物和針對單個(gè)突變的兩類藥物同臺(tái)競技，給全球患者帶來更好的治療選擇。
這并不意味著，哪一種技術(shù)路線就是唯一答案。正如Revolution Medicines一樣，其在開發(fā)泛KRAS藥物同時(shí)，也在針對單個(gè)突變的藥物進(jìn)行廣泛布局。這正是支撐其超20億美金市值的關(guān)鍵。
對于針對KRAS突變的藥物來說，更核心的在于，能夠在明確定義的患者群體中，具有深度和持久的抑制效果，以及更好的安全性，這些要素才是最為關(guān)鍵的。
如何權(quán)衡眾多因素，滿足KRAS基因突變患者臨床未滿足需求，同時(shí)建立自身護(hù)城河，也是對每一家藥企的考驗(yàn)。