文｜氨基財(cái)經(jīng)
玻尿酸、肉毒素，完美切中無數(shù)愛美人士的需求，商業(yè)化效果深得人心，華熙生物、愛美客也由此占據(jù)醫(yī)美領(lǐng)域絕對(duì)的C位。
但要說今年最火的醫(yī)美成分，卻是一個(gè)老成分，膠原蛋白。
大家都知道，膠原蛋白與細(xì)胞衰老息息相關(guān)，其在皮膚組織中含量高達(dá)70%，不僅聯(lián)合彈力纖維支撐著皮膚的基本結(jié)構(gòu)，也對(duì)皮膚的水潤(rùn)、彈性和質(zhì)地起到關(guān)鍵作用。因此，它有著皮膚軟黃金之稱。
比起玻尿酸，膠原蛋白的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用要早上20年，但因?yàn)榘踩?、量產(chǎn)種種問題，被玻尿酸反超。以2009年雙美生物的膠原蛋白填充劑進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)為起點(diǎn)，膠原蛋白在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已走過10余年，卻一直不溫不火。
直到今年，以巨子生物、錦波生物、創(chuàng)爾生物、敷爾佳為代表的公司接連沖擊上市，膠原蛋白又被推到風(fēng)口上。就連玻尿酸巨頭華熙生物，也重點(diǎn)布局了膠原蛋白。
那么，早幾十年的膠原蛋白為何一直沒能爆發(fā)？如今的重組膠原蛋白又能否讓其復(fù)刻玻尿酸的成功。
蹉跎幾十載，依舊小眾的膠原蛋白
膠原（collagen）源于古希臘，最早出現(xiàn)于1865年前后。
膠原蛋白的研究歷史則可以追溯到1940年。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，采用檸檬酸緩沖液，可將膠原蛋白從大鼠皮膚中溶解釋放出來。在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，是整個(gè)膠原蛋白產(chǎn)業(yè)的發(fā)端。
1976年，美國(guó)將膠原制品列入醫(yī)療器械進(jìn)行管理。這一年前后，醫(yī)諾美（2006年被艾爾建收購(gòu)）將牛膠原用于改善老年性皺紋的臨床試驗(yàn)開始。
1981年，醫(yī)諾美的牛膠原蛋白植入物Zyderm Ⅰ獲FDA批準(zhǔn)。這是全球第一款被FDA批準(zhǔn)上市的膠原蛋白植入劑，揭開了短效填充的序幕。
比起玻尿酸產(chǎn)品的獲批，膠原蛋白早了20年，但其商業(yè)化之路，卻要艱難得多。
從海外市場(chǎng)來看，領(lǐng)先玻尿酸20年的膠原蛋白，也曾有過好時(shí)光。Zyderm Ⅰ上市兩年后，Zyderm Ⅱ也于1983年成功上市。Zyderm Ⅰ和Zyderm Ⅱ分別含有3.5%、6.5%的牛膠原，并分別適用于淺表和中層皮膚的相關(guān)美容修復(fù)。
2000年左右，膠原蛋白占據(jù)軟組織填充劑市場(chǎng)約90%份額。但早期牛膠原產(chǎn)品致敏率高，且瘋牛病傳播下產(chǎn)品安全性面臨考驗(yàn)，疊加2003年玻尿酸產(chǎn)品獲批后對(duì)膠原形成替代，膠原蛋白市場(chǎng)逐漸萎縮。
如今，醫(yī)美填充市場(chǎng)已是玻尿酸的天下。
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也是如此。根據(jù)華創(chuàng)證券測(cè)算，國(guó)內(nèi)膠原蛋白注射市場(chǎng)規(guī)模約為10億元，僅占我國(guó)注射級(jí)醫(yī)美超300億元市場(chǎng)的3%左右。
不難看出，相比玻尿酸，膠原市場(chǎng)一直屬于小眾產(chǎn)品。自2009年第一款膠原蛋白填充劑膚柔美進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，到2018年這10年間，雙美生物膠原蛋白年銷售額（出廠口徑）不超過7000萬元。而僅2018年，華熙生物的營(yíng)收就超過12億元，其中僅玻尿酸原料便貢獻(xiàn)近50%。
但比起玻尿酸，膠原蛋白不僅問世早，由于其特殊分子結(jié)構(gòu)，應(yīng)用范圍廣泛。
如上圖所示，三螺旋構(gòu)象是膠原蛋白理化特性和生物學(xué)活性的基礎(chǔ)，使其具備高拉伸強(qiáng)度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低細(xì)胞毒性等優(yōu)勢(shì)。除了注射的醫(yī)美產(chǎn)品，膠原蛋白向下擴(kuò)展到食品領(lǐng)域，向上進(jìn)軍醫(yī)療領(lǐng)域。
如今的玻尿酸，還在努力向其看齊。除了常出現(xiàn)在手術(shù)場(chǎng)景中的醫(yī)藥級(jí)別玻尿酸注射液，還有“玻尿酸原液”、“安瓶”等化妝品。去年，華熙生物還推出了玻尿酸飲用水，進(jìn)軍食品領(lǐng)域。
這一發(fā)展路徑，幾乎與膠原蛋白無異?？吹竭@里，你可能會(huì)有疑問，既然如此，為何過去這么多年來，膠原蛋白一直不溫不火？
原因無他，要將一種生物成分大規(guī)模應(yīng)用在醫(yī)療/醫(yī)美消費(fèi)領(lǐng)域，安全性、量產(chǎn)、成本等各方面因素都需要綜合考慮。而量產(chǎn)、成本等供給端的限制，極大限制了膠原蛋白的商業(yè)化。
膠原蛋白量產(chǎn)還在路上
時(shí)間回到80多年前，彼時(shí)的玻尿酸還被封存在未知而神秘的領(lǐng)域中。直到哥倫比亞大學(xué)的眼科教授首次從牛眼玻璃體中分離出這種物質(zhì)，才打開潘多拉的盒子。
由于提取過程復(fù)雜，人類對(duì)玻尿酸的研究與應(yīng)用，又經(jīng)歷了緩慢發(fā)展的幾十年。
根源在于，動(dòng)物組織提取法原料來源有限、分離純化工藝復(fù)雜、產(chǎn)品質(zhì)量低、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)能有限且污染環(huán)境，致使玻尿酸量產(chǎn)受限。上世紀(jì)70年代，受限于技術(shù)，200多公斤雞冠才可提取一公斤透明質(zhì)酸，當(dāng)時(shí)醫(yī)用級(jí)透明質(zhì)酸價(jià)格高達(dá)10萬美元/kg。
直到80年代，日本用微生物發(fā)酵法成功生產(chǎn)玻尿酸，成本大幅降低。
國(guó)內(nèi)玻尿酸行業(yè)的突破也起步于這一時(shí)期，山東省藥科院實(shí)現(xiàn)了生物技術(shù)生產(chǎn)透明質(zhì)酸鈉及藥物制劑的科技攻關(guān)，并實(shí)現(xiàn)了玻尿酸的量產(chǎn)。到2018年，華熙生物注射級(jí)透明質(zhì)酸原料銷售價(jià)格為11.38萬元/kg，根據(jù)毛利率還原得到注射級(jí)原料生產(chǎn)成本約1.02萬元/kg。
這是玻尿酸在醫(yī)美市場(chǎng)大放異彩的關(guān)鍵。從天然提取到逐漸摸清高產(chǎn)率表達(dá)條件，最終實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，并廣泛運(yùn)用到醫(yī)美消費(fèi)領(lǐng)域。
但時(shí)隔這么多年，膠原蛋白的量產(chǎn)還在路上。
從制備方法來看，全球范圍內(nèi)，由于具備工藝成熟、提取制備的膠原活性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，動(dòng)物組織膠原提取技術(shù)仍為主流膠原制備技術(shù)。
所謂動(dòng)物組織膠原提取，是指通過對(duì)魚、鳥、牛、豬等動(dòng)物組織去雜質(zhì)、溶解、分離提純，然后提取膠原蛋白。這樣獲得的膠原能保持完整的三螺旋結(jié)構(gòu)，生物活性較強(qiáng)，但有可能攜帶可傳播的疾病，同時(shí)也可能產(chǎn)生異種或異體排斥反應(yīng)。
目前看，這一制備技術(shù)的難點(diǎn)，在于如何降低動(dòng)物源性材料的病毒風(fēng)險(xiǎn)、提高純度、降低成本。根據(jù)華創(chuàng)證券，奧精醫(yī)療牛膠原采購(gòu)成本為14萬元/kg，而雙美注射針劑生產(chǎn)成本則高達(dá) 200萬元/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于玻尿酸成本。
近年來，以巨子生物、錦波生物為代表的國(guó)內(nèi)公司，將基因工程技術(shù)用于制備重組膠原。也就是通過基因的酶切、拼接和表達(dá)獲得重組膠原蛋白。這種制備方法也是膠原蛋白未來生產(chǎn)的趨勢(shì)。
不過，這樣得來的重組膠原蛋白有較強(qiáng)的水溶性和乳化特性，且免疫原性較低、能更好控制病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)，但由于沒有穩(wěn)定的三螺旋結(jié)構(gòu)，生物活性仍存疑，膠原支撐性也不夠。
不難看出，這一制備技術(shù)的難點(diǎn)在于，如何保持膠原獨(dú)特螺旋結(jié)構(gòu)、實(shí)現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)降低成本。按照華創(chuàng)證券測(cè)算，每克人源膠原蛋白材料售價(jià)在1萬元以上，按照錦波生物90%毛利率計(jì)算則生產(chǎn)成本在100萬元/kg。
實(shí)際上，早在上世紀(jì)80年代，美國(guó)的醫(yī)學(xué)博士Uitto J從人體皮膚細(xì)胞體外培養(yǎng)中得到Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白。
此后，國(guó)外研究者試圖通過昆蟲細(xì)胞、酵母菌等媒介合成與人體相似的重組膠原蛋白。但通過生物學(xué)方式合成培養(yǎng)的問題在于成本高、時(shí)間周期長(zhǎng)，導(dǎo)致重組膠原蛋白長(zhǎng)期困于實(shí)驗(yàn)室，無法產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
某種程度上，直到現(xiàn)在，膠原蛋白的量產(chǎn)路徑仍較模糊，如何提純、大規(guī)模穩(wěn)定地生產(chǎn)，將產(chǎn)量放大至公斤級(jí)甚至噸級(jí)，還是待解之謎。
膠原蛋白能否復(fù)制玻尿酸傳奇
除了原料規(guī)?；a(chǎn)尚未取得突破，分子結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致膠原人工合成壁壘更高，交聯(lián)技術(shù)尚不成熟、成本高效期卻短，這些也是困擾膠原蛋白更進(jìn)一步的難題。
先來看分子結(jié)構(gòu)問題。玻尿酸是由雙糖單元重復(fù)連接而成的一種高分子線性多糖，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，更易提取合成，目前業(yè)內(nèi)對(duì)大分子量的發(fā)酵也已較為成熟。
而膠原蛋白分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，需要三條肽鏈去形成三股螺旋的結(jié)構(gòu)，這導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)酵過程中存在一些難點(diǎn)，比如肽鏈長(zhǎng)（需連接1000多個(gè)氨基酸），還要保持三股螺旋纏繞結(jié)構(gòu)（完整的三螺旋結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮膠原理化特性、生物活性）等等。
現(xiàn)有部分儲(chǔ)備技術(shù)雖然已能形成膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)，但僅能生產(chǎn)部分肽鏈片段，還不能形成完整肽鏈。
如果說，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜問題會(huì)限制重組膠原的生產(chǎn)及應(yīng)用，那么交聯(lián)技術(shù)則會(huì)限制膠原蛋白的商業(yè)化結(jié)果，因?yàn)槌杀靖?、效期短，?duì)于終端消費(fèi)者而言，性價(jià)比太低。
由于玻尿酸和膠原蛋白注入體內(nèi)后，都容易被降解，為了增強(qiáng)穩(wěn)定性、延長(zhǎng)吸收代謝時(shí)間，交聯(lián)成為普遍的技術(shù)手段。
在這方面，玻尿酸的技術(shù)同樣比較成熟，而膠原蛋白還存在交聯(lián)劑殘留易出現(xiàn)細(xì)胞毒性、交聯(lián)度差、儲(chǔ)存不穩(wěn)定、破壞三螺旋結(jié)構(gòu)等問題，采用酶促反應(yīng)進(jìn)行膠原交聯(lián)則成本過于昂貴。
盡管如此，市場(chǎng)仍認(rèn)為膠原蛋白有潛力成為玻尿酸之后的第二大爆款。
經(jīng)過十多年的市場(chǎng)教育，大眾對(duì)膠原蛋白概念較為熟悉，膠原蛋白作為“老”材料正迎來“新”應(yīng)用。
從需求端看，膠原蛋白正中愛美者痛點(diǎn)，比如其具備美白、改善膚質(zhì)等效果，能滿足求美者從單一的填充塑形需求發(fā)展為美白、抗衰、緊致等多元需求。
2019年以來，膠原蛋白于眼周、淚溝等精細(xì)化部位的優(yōu)勢(shì)也逐漸被挖掘。尤其，重組膠原蛋白技術(shù)在避免了原本免疫原性的缺點(diǎn)后，從食品到醫(yī)美再到醫(yī)療三個(gè)不同的場(chǎng)景下，都有不錯(cuò)的產(chǎn)品出現(xiàn)。典型如這幾年大火的醫(yī)用敷料（醫(yī)美面膜）。
不過，醫(yī)用敷料市場(chǎng)門檻較低，競(jìng)爭(zhēng)激烈。相較而言，醫(yī)美注射領(lǐng)域壁壘更高。如下圖所示，與玻尿酸相比，膠原蛋白填充劑優(yōu)勢(shì)在于填充效果與促使再生，劣勢(shì)在于時(shí)效與定價(jià)。
更重要的是，膠原蛋白競(jìng)爭(zhēng)格局優(yōu)于玻尿酸。
目前，獲批的膠原蛋白注射類醫(yī)療器械只有6種，包括雙美（膚柔美、膚麗美、膚力原）、荷蘭漢福生物（愛貝芙）、長(zhǎng)春博泰（弗縵）、錦波生物（薇旖美），其中薇旖美是首個(gè)重組膠原蛋白注射針劑。而玻尿酸則多達(dá)40余種，競(jìng)爭(zhēng)激烈。
隨著玻尿酸巨頭們?cè)诙?jí)市場(chǎng)的股價(jià)邁過最高點(diǎn)，懷著對(duì)“下一個(gè)玻尿酸”的渴望，市場(chǎng)也開始押注膠原蛋白。
風(fēng)口下，敷爾佳、創(chuàng)爾生物、巨子生物、錦波生物先后IPO。其中，巨子生物IPO前估值就已接近200億元，獲得高瓴、君聯(lián)、鼎暉等一眾知名機(jī)構(gòu)的青睞。
但需要注意的是，無論是在量產(chǎn)技術(shù)突破，還是市場(chǎng)整體需求層面，現(xiàn)階段的重組膠原蛋白與玻尿酸仍存在一定差距，不過差距也意味著機(jī)會(huì)。
技術(shù)迭代、市場(chǎng)需求、資本追逐，能否改變潮水方向，讓膠原蛋白復(fù)制玻尿酸的傳奇？我們繼續(xù)看下去。