文|動(dòng)脈網(wǎng)
眾所周知，由于癌癥是極其復(fù)雜的疾病，腫瘤NGS臨床應(yīng)用的需求雖大，難度和挑戰(zhàn)卻高。“即使是同一種癌癥，每個(gè)癌癥患者的情況也不同。從這個(gè)意義上講，腫瘤NGS是真正的基因大數(shù)據(jù)，而基因數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確分析和解讀，也并非易事?！奔蚣痈笨偛锰锍诖饲暗拿襟w訪(fǎng)談中曾介紹。
7月初，燃石醫(yī)學(xué)拋出一個(gè)重磅新聞，宣布與華大智造達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將探索商業(yè)化服務(wù)和IVD產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。在此之前，燃石醫(yī)學(xué)一直是Illumina在國(guó)內(nèi)最大的腫瘤客戶(hù)之一。盡管雙方并沒(méi)有披露此次合作的具體金額，但這件事情本身便耐人尋味，畢竟根據(jù)過(guò)往的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于面向臨床的腫瘤NGS巨頭而言，轉(zhuǎn)換或者新增技術(shù)平臺(tái)不會(huì)是輕松的決定，尤其是在已經(jīng)基于進(jìn)口平臺(tái)積累了一些渠道資源、拿下了一些產(chǎn)品資質(zhì)的情況下。
有意思的是，不光是燃石醫(yī)學(xué)，似乎一夜之間，腫瘤NGS廠商們不是已經(jīng)上了國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)，就是在上國(guó)產(chǎn)平臺(tái)的路上。誠(chéng)然，成本重壓和監(jiān)管趨嚴(yán)之下，轉(zhuǎn)投自主性更強(qiáng)的國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)，不失為一種解題思路。但國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)到底是解基因測(cè)序服務(wù)商的燃眉之急還是長(zhǎng)久之計(jì)？或者基因測(cè)序平臺(tái)的風(fēng)向就此變了？我們跟幾位從業(yè)者聊了聊。
腫瘤NGS頭部廠商，過(guò)半用上國(guó)產(chǎn)平臺(tái)
基因測(cè)序平臺(tái)是基因檢測(cè)行業(yè)最貴也最核心的工具，正是基于測(cè)序平臺(tái)下機(jī)的數(shù)據(jù)，基因測(cè)序服務(wù)商才能開(kāi)發(fā)軟件、試劑來(lái)開(kāi)展精準(zhǔn)醫(yī)療業(yè)務(wù)。以往，基因測(cè)序服務(wù)商幾乎不用考慮選擇誰(shuí)家的測(cè)序平臺(tái)的問(wèn)題。因?yàn)樵谀莻€(gè)被Illumina、Life Tech和羅氏等進(jìn)口品牌壟斷的賣(mài)方市場(chǎng)中，大多數(shù)人只是從Illumina幾款主流機(jī)型中選一些來(lái)構(gòu)建技術(shù)平臺(tái)。直到現(xiàn)在，他們?nèi)灾饕贗llumina的測(cè)序平臺(tái)做服務(wù)。
然而這種平衡，被華大智造打破了。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，除了華大基因和燃石醫(yī)學(xué)外，吉因加、泛生子、臻和科技等腫瘤NGS頭部廠商，悉數(shù)將代表國(guó)產(chǎn)自研的華大智造納入自己的基因測(cè)序平臺(tái)體系中，而他們每年產(chǎn)生的腫瘤NGS測(cè)序數(shù)據(jù)量占據(jù)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的半壁江山。
吉因加自始選擇了國(guó)產(chǎn)的基因測(cè)序平臺(tái)，是國(guó)產(chǎn)平臺(tái)的堅(jiān)定支持者。據(jù)了解，在自主品牌測(cè)序儀Gene+Seq-2000和Gene+Seq-200中，吉因加基于華大智造測(cè)序儀的DNBSEQ核心技術(shù)進(jìn)行針對(duì)腫瘤應(yīng)用的細(xì)節(jié)優(yōu)化和改造，在2019年8月即獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械注冊(cè)資質(zhì)。
自主儀器平臺(tái)疊加Gene+OncoBox配套軟件和肺癌基因檢測(cè)試劑盒，吉因加得以快速實(shí)現(xiàn)腫瘤NGS產(chǎn)品在臨床端的廣泛滲透。過(guò)去2~3年間，吉因加通過(guò)招標(biāo)方式，將這一整套的國(guó)產(chǎn)化解決方案投放到各大醫(yī)院，實(shí)現(xiàn)了院內(nèi)的應(yīng)用落地。
早在2019年，泛生子也率先接過(guò)華大智造拋來(lái)的橄欖枝，先是將專(zhuān)利“一步法”技術(shù)搭載到華大智造的基因測(cè)序儀中，壓縮了測(cè)序的建庫(kù)時(shí)間，而后基于華大智造的DNBSEQ技術(shù)，正式推出基因測(cè)序儀GENETRON S2000，一舉成為國(guó)內(nèi)手握IVD資質(zhì)最多的腫瘤NGS廠商。目前，GENETRON S2000已在腫瘤基因檢測(cè)中得到廣泛應(yīng)用。
此外，搶先布局MRD的腫瘤NGS企業(yè)臻和科技，在拓展業(yè)務(wù)新場(chǎng)景的時(shí)候，也采購(gòu)了華大智造的測(cè)序儀，并將其中的DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)加入到后續(xù)開(kāi)發(fā)的全鏈條集成自動(dòng)化NGS檢測(cè)系統(tǒng)中。MRD可用于對(duì)中晚期腫瘤患者進(jìn)行治療后的復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，被認(rèn)為是腫瘤NGS最具潛力的新應(yīng)用場(chǎng)景。據(jù)了解，2017年啟動(dòng)MRD檢測(cè)業(yè)務(wù)布局以來(lái)，臻和科技先后推出多個(gè)癌種的MRD檢測(cè)產(chǎn)品?！斑@兩年，國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀在堿基質(zhì)量、變異檢出方面表現(xiàn)很好，”臻和科技實(shí)驗(yàn)室總監(jiān)兼無(wú)錫基地副總經(jīng)理柳偉告訴動(dòng)脈網(wǎng)。
有從業(yè)者向動(dòng)脈網(wǎng)透露，“世和基因正在評(píng)估納入華大智造的基因測(cè)序平臺(tái)的可能性。”可以預(yù)料，在業(yè)務(wù)體量上，華大智造追趕Illumina的速度很快。
底層邏輯是國(guó)產(chǎn)平臺(tái)的迭代升級(jí)
實(shí)際上，如何處理與上游基因測(cè)序平臺(tái)的關(guān)系，一直是基因測(cè)序服務(wù)商們的心病。
基因測(cè)序儀的特殊性在于，它開(kāi)機(jī)運(yùn)行需要配合專(zhuān)門(mén)的試劑，而這種試劑只有測(cè)序儀的原廠商可以提供。這就是著名的“打印機(jī)+墨盒”模式。在這種模式下，機(jī)器本身只是基因測(cè)序儀廠商參與基因測(cè)序服務(wù)商生意分成的敲門(mén)磚，在機(jī)器使用期間，他們可以不斷調(diào)整試劑的價(jià)格來(lái)本質(zhì)上實(shí)現(xiàn)商業(yè)收益的再分配。
基因測(cè)序儀的基礎(chǔ)理論極其復(fù)雜，制作工藝也非常精密，如此高壁壘讓基因測(cè)序儀廠商可以一再提高試劑價(jià)格，壓縮基因測(cè)序服務(wù)的盈利空間。而在沒(méi)有其他品牌可選的情況下，基因測(cè)序服務(wù)商卻不可能出于商業(yè)利益考量而放棄這些平臺(tái)。畢竟對(duì)于基因測(cè)序服務(wù)商而言，在數(shù)據(jù)質(zhì)量、技術(shù)支持、測(cè)序速度、運(yùn)行成本等因素中，數(shù)據(jù)質(zhì)量的考量始終是核心。“測(cè)序儀是高度精密的儀器，應(yīng)用層面對(duì)性能的要求很高?！绷鴤ブ赋觥?/p>
所以在腫瘤NGS廠商普遍開(kāi)始上國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)的背后，是后者性能的大幅度提升。由于高通量測(cè)序需要捕捉樣本中微量的DNA，選擇以怎樣的方式擴(kuò)增、富集DNA，在一定程度上決定了測(cè)序平臺(tái)的運(yùn)行效率和效果。與進(jìn)口平臺(tái)多基于PCR來(lái)完成DNA擴(kuò)增，可能導(dǎo)致錯(cuò)誤累積不同，華大智造的DNBSEQ不涉及PCR，是目前全球少有的能夠在溶液中完成模板擴(kuò)增的技術(shù)，其在測(cè)序中使用DNA納米球并進(jìn)行信號(hào)放大，每次以固定單鏈DNA為模板進(jìn)行滾環(huán)復(fù)制（RCA），避免錯(cuò)誤累積，有效提高測(cè)序準(zhǔn)確度。動(dòng)脈網(wǎng)了解到，過(guò)去幾年間，華大智造在測(cè)序樣本制備、文庫(kù)構(gòu)建方面形成了一系列專(zhuān)利技術(shù)，比如OnestepRCA一步反應(yīng)技術(shù)制備DNB、CoolMPS技術(shù)基于特異性抗體來(lái)識(shí)別堿基等，為不斷提升測(cè)序準(zhǔn)確性和讀長(zhǎng)、壓縮測(cè)序時(shí)間奠定了基礎(chǔ)。
此前，曾有研究團(tuán)隊(duì)做過(guò)DNBSEQ-T7和Nova Seq 6000在全基因組測(cè)序應(yīng)用中的比較分析。結(jié)果表明，這兩個(gè)平臺(tái)在片段分布、基因組覆蓋率、變異檢出等方面的表現(xiàn)幾乎沒(méi)有差異，甚至在一些大片段缺失的檢測(cè)上，DNBSEQ-T7的表現(xiàn)比Nova Seq 6000更好。此外，DNBSEQ-T7可以同時(shí)上4張PE 150讀長(zhǎng)的芯片，單次測(cè)序通量達(dá)到6T，比Nova Seq 6000更高。
首個(gè)基于華大智造DNBSEQ-T7測(cè)序儀的獨(dú)立驗(yàn)證結(jié)果于預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)布 圖片來(lái)源：BioRxiv.org
“實(shí)際上，現(xiàn)階段不光是基因測(cè)序儀，還包括生化分析儀、免疫化學(xué)發(fā)光儀等都在向國(guó)產(chǎn)過(guò)渡?！绷鴤ケ硎荆八牡讓舆壿嬙谟?，國(guó)內(nèi)整體制造業(yè)水平和技術(shù)創(chuàng)新能力的提高。”除了更好的測(cè)序質(zhì)量外，國(guó)產(chǎn)平臺(tái)的測(cè)序速度也更快。比如，用PE 100通量的芯片來(lái)產(chǎn)出1T基因數(shù)據(jù)，DNBSEQ-T7耗時(shí)20小時(shí)，而Nova Seq 6000則需要24小時(shí)，“對(duì)于臨床應(yīng)用而言，壓縮下來(lái)的4個(gè)小時(shí)是非常寶貴的?！绷鴤ブ赋觥?/p>
但國(guó)產(chǎn)替代的過(guò)程也并非一蹴而就。
這是因?yàn)?，腫瘤NGS的有效臨床應(yīng)用，是基因大數(shù)據(jù)、儀器和試劑默契配合的結(jié)果，監(jiān)管端對(duì)于基因檢測(cè)的要求也不斷收緊，如果中途轉(zhuǎn)換測(cè)序平臺(tái)，勢(shì)必會(huì)增加基因測(cè)序服務(wù)的成本。因此，起初，嘗試國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)的多是尚處于產(chǎn)品研發(fā)早期的后發(fā)腫瘤NGS廠商，而商業(yè)化相對(duì)成熟的廠商，則在近年來(lái)才開(kāi)始啟用國(guó)產(chǎn)平臺(tái)。“腫瘤NGS在臨床的應(yīng)用非常依賴(lài)基礎(chǔ)科研的轉(zhuǎn)化，”某頭部腫瘤NGS公司相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“在這方面，由于啟動(dòng)時(shí)間更早，基于海外平臺(tái)的科研項(xiàng)目數(shù)量和深度都具有優(yōu)勢(shì)，全球藥企的藥物研發(fā)也大多基于海外平臺(tái)開(kāi)展，這讓腫瘤NGS廠商在早期開(kāi)發(fā)中存在一定的路徑依賴(lài)，以海外平臺(tái)為起點(diǎn)做開(kāi)發(fā)?！?/p>
“但國(guó)產(chǎn)平臺(tái)正在快速融入全球的科研生態(tài)和新藥研發(fā)”， 該公司相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，“如果能夠把更多的海外用戶(hù)納入到研究中來(lái)，讓國(guó)產(chǎn)平臺(tái)成為基礎(chǔ)的研究工具，我相信它普及的速度會(huì)更快。”今年5月份華大智造在其2-color測(cè)序?qū)＠夹g(shù)和Illumina的專(zhuān)利訴訟中，根據(jù)陪審團(tuán)判決將獲得3.34億美元賠償，并且將在8月底進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。同時(shí)，在歐洲市場(chǎng)上華大智造最近也發(fā)布了HotMPS測(cè)序試劑，并根據(jù)英國(guó)法院簽署的同意令開(kāi)始接受訂單，這意味著國(guó)產(chǎn)平臺(tái)的全球化在今年下半年將加速推動(dòng)。
而隨著國(guó)產(chǎn)測(cè)序儀性能認(rèn)可度的提高，對(duì)那些已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品或服務(wù)，腫瘤NGS廠商也啟動(dòng)了測(cè)序平臺(tái)的切換的系統(tǒng)評(píng)估，甚至摸索雙平臺(tái)注冊(cè)的新路徑。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)了解，對(duì)于有入院需求的用戶(hù)，華大智造提供基因測(cè)序儀和自動(dòng)化等產(chǎn)品，來(lái)協(xié)助進(jìn)行院內(nèi)NGS實(shí)驗(yàn)室建設(shè)。越來(lái)越多的第三方公司也在開(kāi)發(fā)國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)的兼容試劑或分析軟件，為基因測(cè)序服務(wù)商根據(jù)院端需求進(jìn)行運(yùn)營(yíng)方案設(shè)計(jì)提供了更多元化的選擇。
“在當(dāng)前時(shí)點(diǎn)選擇轉(zhuǎn)換國(guó)產(chǎn)平臺(tái)，其實(shí)也是看重國(guó)產(chǎn)平臺(tái)未來(lái)可能產(chǎn)生更多臨床應(yīng)用的價(jià)值，”這位相關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)一步表示，“用更高效的技術(shù)平臺(tái)體系去帶動(dòng)更多的臨床轉(zhuǎn)化?！?/p>
此外，出于人類(lèi)生物數(shù)據(jù)安全性考量，國(guó)家不僅出臺(tái)了相應(yīng)的法律，更鼓勵(lì)各省在采購(gòu)生命科技核心設(shè)備時(shí)鼓勵(lì)采購(gòu)國(guó)產(chǎn)化平臺(tái)，并將“采購(gòu)國(guó)外基因測(cè)序儀”寫(xiě)入“進(jìn)口限制名單”中，這無(wú)疑對(duì)國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)搶占市場(chǎng)形成了助力。
未來(lái)，市場(chǎng)重構(gòu)進(jìn)行時(shí)
過(guò)去10年間，基因測(cè)序成本經(jīng)歷了比手機(jī)流量費(fèi)更快的斷崖式下跌，沉淀下的數(shù)據(jù)體量卻急遽擴(kuò)容。
基因科技的臨床應(yīng)用，是一次又一次高潮迭起的創(chuàng)新探索，也慢慢成為基因測(cè)序平臺(tái)廠商的必爭(zhēng)之地。從曾一度陷入紅海之爭(zhēng)的伴隨診斷，到如今火熱的MRD檢測(cè)和即將到來(lái)的泛癌種早篩，基因測(cè)序服務(wù)商用NGS技術(shù)解決了人類(lèi)的許多未知難題，也反復(fù)證明了基因測(cè)序在臨床端強(qiáng)大的爆發(fā)力。如今，無(wú)論是進(jìn)口廠商還是國(guó)產(chǎn)廠商，都在主動(dòng)加強(qiáng)與中游測(cè)序服務(wù)商的聯(lián)系。這看似廠商之間的競(jìng)爭(zhēng)行為，但本質(zhì)是市場(chǎng)規(guī)則的改變。
對(duì)于基因測(cè)序儀廠商而言，未來(lái)的基因測(cè)序市場(chǎng)已經(jīng)不是簡(jiǎn)單地賣(mài)掉儀器和試劑，而是提供行之有效的解決方案，讓基因測(cè)序服務(wù)商的產(chǎn)品和服務(wù)真正能夠嵌入臨床應(yīng)用場(chǎng)景，觸達(dá)終端用戶(hù)。因?yàn)榛驕y(cè)序儀最大的競(jìng)爭(zhēng)壁壘，已經(jīng)不是技術(shù)和工藝本身，而是如何用技術(shù)去解決實(shí)際問(wèn)題。
而在這個(gè)新的競(jìng)爭(zhēng)場(chǎng)域里，每個(gè)人都重新站在起點(diǎn)上。如果說(shuō)在上一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)階段，發(fā)力更晚的國(guó)產(chǎn)基因測(cè)序平臺(tái)廠商奮力追趕，才逐漸搶回存量市場(chǎng)，未來(lái)更大的增量市場(chǎng)卻給了他們一個(gè)更友好的起點(diǎn)。因?yàn)樵谛碌母?jìng)爭(zhēng)階段，基因測(cè)序平臺(tái)廠商和基因測(cè)序服務(wù)商的互動(dòng)成為更加重要的因素。
比如，腫瘤NGS應(yīng)用這個(gè)最為成熟的應(yīng)用場(chǎng)景，產(chǎn)品的合規(guī)性已經(jīng)成為幸存下來(lái)的基因測(cè)序服務(wù)商的標(biāo)配，而臨床滲透能力成為市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵點(diǎn)。畢竟，目前已經(jīng)有14款基于NGS技術(shù)的腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品獲得醫(yī)療器械注冊(cè)資質(zhì)，而在國(guó)內(nèi)，醫(yī)療資源分布不均衡，患者群體也相對(duì)分散，院內(nèi)的腫瘤NGS需求差異化程度高。
要推動(dòng)腫瘤NGS檢測(cè)真正進(jìn)入臨床診療流程，相應(yīng)產(chǎn)品必須操作簡(jiǎn)單，并能與信息系統(tǒng)整合，這對(duì)基因測(cè)序儀的自動(dòng)化、智能化和數(shù)據(jù)安全提出了很大的挑戰(zhàn)。現(xiàn)階段，即便進(jìn)口基因測(cè)序儀廠商也尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的整體產(chǎn)品組合方案。從而，為基因測(cè)服務(wù)商配置臨床的測(cè)序產(chǎn)品，也成為基因測(cè)序平臺(tái)廠商建立競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的關(guān)鍵。而了解國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)院的臨床需求，無(wú)疑是國(guó)內(nèi)廠商更擅長(zhǎng)的事情。
再如，在一些新的應(yīng)用場(chǎng)景，小規(guī)模的模型驗(yàn)證對(duì)于大多數(shù)致力于開(kāi)發(fā)臨床級(jí)腫瘤NGS產(chǎn)品的測(cè)序服務(wù)商而言，已經(jīng)完成了know how的探索，眼下的難點(diǎn)在于如果基于穩(wěn)定的測(cè)序平臺(tái)，完成大規(guī)模，甚至超大規(guī)模的樣本驗(yàn)證。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)此前統(tǒng)計(jì)，燃石醫(yī)學(xué)的ELSA-seq技術(shù)、和瑞基因的HIFI技術(shù)、鹍遠(yuǎn)生物的PanSeer 、世和基因的MERCURY技術(shù)等基于NGS平臺(tái)的泛癌種早篩技術(shù)紛紛完成了大量回顧性樣本的模型驗(yàn)證，陸續(xù)進(jìn)入大規(guī)模人群前瞻性研究階段，對(duì)NGS技術(shù)臨床應(yīng)用的質(zhì)與量都提出了更高要求。
這時(shí)，基因測(cè)序平臺(tái)廠商一方面需要幫助基因測(cè)序服務(wù)商控制成本，另一方面，更重要的，則是前置性地配合做一些性能驗(yàn)證。此前，吉因加副總裁田超在談及MRD產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)，就提出，如果沒(méi)有國(guó)產(chǎn)化，其實(shí)很難把這樣的新產(chǎn)品價(jià)格降下來(lái)，也很難讓基因技術(shù)惠及更多的國(guó)內(nèi)腫瘤患者。而在性能驗(yàn)證方面，由于項(xiàng)目一旦啟動(dòng)，規(guī)模巨大，如果中途轉(zhuǎn)換將造成巨大損失，這就需要測(cè)序服務(wù)和技術(shù)平臺(tái)團(tuán)隊(duì)默契協(xié)同，前瞻性地梳理實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)技術(shù)平臺(tái)完成一系列的性能驗(yàn)證評(píng)估。
誠(chéng)然，國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)已經(jīng)在一定程度上重構(gòu)了基因科技的上游市場(chǎng)。但如何讓更多基因科技創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為高效的臨床產(chǎn)品，還需要專(zhuān)業(yè)的基因測(cè)序服務(wù)和高品質(zhì)的基因測(cè)序儀廠商開(kāi)展更豐富、更深度的合作。而國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)在生態(tài)互動(dòng)層面的內(nèi)生優(yōu)勢(shì)，無(wú)疑給市場(chǎng)帶來(lái)了更多期待。那么，國(guó)產(chǎn)測(cè)序平臺(tái)闖入后的市場(chǎng)終局將形成怎樣的結(jié)構(gòu)，我們拭目以待。