文｜推醫(yī)匯

急性髓性白血?。ˋML）是一組異質(zhì)性的侵襲性血液惡性腫瘤，其通常與患者對療法的耐受性、高風險的復發(fā)率以及線粒體功能失調(diào)有關(guān)。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Leukemia上題為“Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells”的研究報告中，來自萊斯大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種新型藥物或能與其它藥物協(xié)同作用來對白血病產(chǎn)生一種致死性的雙重打擊。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35672446/

潛在的藥物距離在癌癥患者機體中進行測試或許還有幾年時間，這篇研究中，研究人員強調(diào)了這一愿景以及其所開發(fā)的創(chuàng)新性方法。在此前研究中，研究人員篩選了4.5萬種小分子化合物，旨在尋找能靶向作用線粒體的化合物。本文中，他們選擇了其中8種最有希望的化合物，并為每一種化合物確定了5-30種密切相關(guān)的類似物，同時還進行了數(shù)萬次的測試，從而就能系統(tǒng)性地確定每種類似物對白血病細胞的毒性，無論是單獨給藥還是與諸如阿霉素等當前的化療藥物聯(lián)合用藥。

研究者Svetlana Panina說道，目前我們所面臨的最大挑戰(zhàn)之一就是建立能測試癌細胞和健康細胞的最佳條件和劑量，此前研究人員發(fā)表的關(guān)于細胞毒性試驗的結(jié)果非常有幫助，但對于這些小分子化合物的研究卻很少，且其在其它研究中并未被徹底描述過，因此研究人員就必須從頭開始確定這些化合物的使用情況，即其能在細胞中做什么等，所有的劑量和治療條件都必須通過多次初步實驗來調(diào)整。

在此前的研究中，研究人員表示，已經(jīng)有8種化合物能靶向作用細胞中的線粒體，在活細胞中每分鐘就有幾十到幾千個線粒體在工作，其就好像所有機器一樣，會隨著時間延續(xù)而磨損，這8種化合物會誘導線粒體自噬。在極端壓力期間，細胞就短暫放棄線粒體自噬來獲取緊急能量供應，癌癥因能攔截此類程序來促進其病理性生長而臭名昭著，比如，有研究表明，白血病細胞相比健康細胞而言有著更多受損的線粒體，且對線粒體的損傷更為敏感一些。

研究人員推斷，線粒體自噬所誘導的藥物或能削弱白血病細胞并使其更容易對化療敏感。

研究者Kirienko說道，我們假設，如果能激活線粒體自噬，這或許對于白血病細胞特別有毒，實際上，研究者所發(fā)現(xiàn)的8種小分子化合物中有6種都對白血病細胞具有致命性，隨后他們想對這些化合物進行深入研究，并研究其相關(guān)分子的作用效果。當兩種或多種藥物聯(lián)合給藥時，研究人員或許能單獨給藥并比較每一種方案的有效性。

Kirienko表示，一種稱之為“協(xié)同系數(shù)”的數(shù)字能夠量化藥物之間的相互作用，如果該系數(shù)為負數(shù)的話，藥物就會相互拮抗，而零則表示無效，正數(shù)則代表正向相互作用，任何高于10的數(shù)字都被認為具有一定的協(xié)同性。

比如，目前用于治療白血病的藥物組合—阿霉素和阿糖胞苷，其協(xié)同系數(shù)就是13，研究者通過實驗表明，多種線粒體自噬誘導化合物與多比柔星聯(lián)合作用時或許協(xié)同作用明顯更強，而最協(xié)同的化合物則是名為PS127B的化合物，其協(xié)同系數(shù)為29。協(xié)同作用的關(guān)鍵在于存在單一藥物并不會殺死癌細胞的濃度或劑量，健康細胞或癌細胞并不會發(fā)生死亡，但聯(lián)合使用相同濃度的藥物或許就能殺死相當數(shù)量的癌細胞，但仍然并不會影響機體的健康細胞。

研究人員首先測試了誘導線粒體自噬的化合物以及其組合在抵御AML細胞上的毒性，隨后他們檢測了6種對其它形式白血病最有效的AML殺傷性化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中5種化合物都能有效殺滅急性淋巴細胞白血病細胞和慢性粒細胞白血病細胞，對照研究則發(fā)現(xiàn)，所有的線粒體自噬誘導藥物對健康細胞的損害要小得多。

在最后的實驗中，研究人員利用一種名為患者機體衍生的異種移植模型（PDX model）來檢測一種最有效的線粒體靶向性化合物—PS127E，在PDX中（稱之為小鼠臨床試驗），小鼠會被移植來自白血病患者機體的癌細胞，一旦細胞生長，小鼠就會暴露于一種藥物或組合性藥物中，并作為一種具有治療效果的近距離細胞測試手段，對PS127E化合物的PDX測試表明，其或能有效殺滅小鼠機體中的AML細胞。

盡管本文研究非常有希望，但研究人員距離能在臨床中使用的新型療法的開發(fā)或許還相距甚遠，目前研究人員還有大量工作需要去完成，比如，他們需要更好地理解藥物如何在細胞中發(fā)揮作用，并改進最佳的藥物劑量?；蛟S最重要的是，研究人員還需要在多種AML中進行測試，AML擁有多種突變，因此研究人員或許就能知道哪類患者能因療法而獲益，哪些患者不會獲益，只有在研究人員完成這項工作后，未來幾年或許有望在人類機體中進行臨床試驗。

原始出處：

Panina, S.B., Pei, J., Baran, N. et al. Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells. Leukemia (2022). doi：10.1038/s41375-022-01614-0