文|MedTrend醫(yī)趨勢(shì)

ADC藥物，最近異?；鸨?。之所以說(shuō)異常，原因有二：

一是在今年ASCO上ADC藥物Enhertu（DS 8201）在攻克乳腺癌方面大放異彩，由第一三共/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)，幾乎成為今年稍顯平淡的研發(fā)成果之中最矚目的明星。

二是ADC早已不是行業(yè)新面孔，早在2000年，輝瑞第一款藥物就已經(jīng)上市，如今“舊酒裝新瓶”，說(shuō)明了技術(shù)平臺(tái)演進(jìn)的無(wú)限潛力。

作為多特異性藥物賽道技術(shù)比較成熟，且市場(chǎng)非常廣闊的細(xì)分領(lǐng)域，在短短兩年內(nèi)，ADC已成為中國(guó)繼PD-(L)1后最火熱的賽道。

截止目前，全球共獲批14款A(yù)DC產(chǎn)品，其中：

輝瑞、羅氏、阿斯利康各2款，

吉利德、GSK、武田、安斯泰來(lái)、榮昌生物各1款。

全球獲批ADC產(chǎn)品

單抗時(shí)代，成就了“藥王”修美樂和K藥，那么在多特異性藥物時(shí)代，為什么說(shuō)ADC潛力無(wú)窮？

01 2022，ADC“頂流”齊聚中國(guó)

中國(guó)，趕上了ADC藥物的全球潮流。

2020年1月，羅氏Kadcyla成為中國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)ADC藥物，這款目前全球銷售額最高的ADC產(chǎn)品點(diǎn)燃了中國(guó)ADC賽道熱情。

截至2022年2月，國(guó)內(nèi)處于臨床前和臨床試驗(yàn)中的ADC管線總計(jì)153條，占全球ADC管線總數(shù)的36.86%。

然而，目前中國(guó)藥企的ADC藥物研發(fā)技術(shù)仍處于起步階段，從簡(jiǎn)單模仿到稍加改良，尤其是臨床后期管線大多以外企引進(jìn)及聯(lián)合開發(fā)為主。

擁有ADC專利技術(shù)平臺(tái)的僅有：榮昌生物、科倫博泰、禮新醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物等。

截止目前，中國(guó)有四款A(yù)DC藥物獲批，分別來(lái)自武田、羅氏、輝瑞、榮昌生物，其中僅榮昌生物愛地希一款進(jìn)了醫(yī)保。

從技術(shù)來(lái)看，愛地希是第三代技術(shù)，在治療效果方面有優(yōu)勢(shì)；

從費(fèi)用來(lái)看，愛地希費(fèi)用不到外資ADC藥品的1/5，在價(jià)格方面有優(yōu)勢(shì)。

中國(guó)獲批ADC產(chǎn)品比較，費(fèi)用來(lái)自公開資料

此外，“神藥”Enhertu在中國(guó)的上市申請(qǐng)已受理，預(yù)計(jì)今年內(nèi)獲批，其療效給競(jìng)品帶來(lái)了很大壓力，目前羅氏Kadcyla已通過(guò)大幅降價(jià)來(lái)應(yīng)對(duì)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

可見，全球頂級(jí)ADC藥物在中國(guó)上市越來(lái)越接近同步，中國(guó)患者也將在這些“頂流”的良性競(jìng)爭(zhēng)力更多獲益。

02 多特異性藥物時(shí)代，藥王會(huì)誕生在ADC領(lǐng)域嗎？

PROTACs技術(shù)創(chuàng)始人之一Raymond J. Deshaies教授近來(lái)在Nature雜志發(fā)文，將現(xiàn)代制藥工業(yè)的四次變革性浪潮定義為：

第一波：藥物分子明確，靶點(diǎn)未知，

第二波：藥物分子與靶點(diǎn)均明確（靶向藥），

第三波：生物藥(重組蛋白、單抗)，

第四波：多特異性藥物。

現(xiàn)代制藥工業(yè)的四次變革性浪潮

直觀的理解是：1899年，阿司匹林上市開啟了現(xiàn)代藥物史，之后經(jīng)歷了70年代理性藥物設(shè)計(jì)方法學(xué)（靶向藥）、80年代基于重組蛋白的治療藥物（生物藥），如今第四波浪潮到來(lái)，直指“多特異性藥物”。

從單一靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，技術(shù)平臺(tái)成為“多特異性時(shí)代”比拼關(guān)鍵

當(dāng)單抗療法對(duì)于疾病治療越來(lái)越有“見頂”趨勢(shì)，多特異性藥物已不再是簡(jiǎn)單的靶點(diǎn)比拼。

當(dāng)越來(lái)越多靶點(diǎn)進(jìn)入紅海，憑借某個(gè)靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)疾病治療的再突破就越發(fā)困難；且單抗免疫療法的一個(gè)重大缺陷是只對(duì)一小部分患者有效，比如PD-1/PD-L1單抗只對(duì)不到20%的患者有療效。

而多特異性藥物，通常在經(jīng)典藥物的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上增加了另外一重功效，形成多個(gè)drug-target界面，從而在橫向突破了單靶點(diǎn)局限。

多特異性藥物與經(jīng)典的藥物區(qū)別

簡(jiǎn)單理解，可以把多特異性藥物當(dāng)作是一套“組合拳”，抗體偶聯(lián)藥物ADC（Antibody-Drug Conjugates）是其中最成熟的技術(shù)路徑（臨床試驗(yàn)已歷經(jīng)50年），被稱為帶上“導(dǎo)航器”的化療藥物，通常由：抗體、效應(yīng)分子（小分子細(xì)胞毒藥物）、連接子Linker 組成，三者的組合及平衡決定了一款A(yù)DC藥物的治療天花板。

因此，ADC藥物研發(fā)更依賴于技術(shù)平臺(tái)以及精準(zhǔn)藥物遞送系統(tǒng)等，而小分子、單抗時(shí)代“靶點(diǎn)為尊”的理念或?qū)⒉辉龠m用。

自2000年，首款A(yù)DC藥物Mylotarg上市以來(lái)，ADC技術(shù)已迭代到第三代，目前已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)偶聯(lián)——毒性更低、活性更高。

因此，不斷迭代的技術(shù)平臺(tái)成為多特異性時(shí)代企業(yè)的首要壁壘。

ADC藥物高光頻頻，第一三共掌握最新技術(shù)平臺(tái)

在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，跑得最快不一定是第一。技術(shù)平臺(tái)迭代成就了ADC藥物的治療效果和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

第一款上市的ADC產(chǎn)品來(lái)自輝瑞，然而至今其兩款獲批產(chǎn)品Mylotarg、Besponsa都屬于第一代ADC技術(shù)，也決定了將逐漸被市場(chǎng)所淘汰。

目前，以Mersana\羅氏的Kadcyla、Seagen\武田的Adcetris這些第二代ADC技術(shù)產(chǎn)品為主流，占全球ADC市場(chǎng)70%以上。

然而，以第一三共、Seagen為代表的第三代ADC技術(shù)平臺(tái)已初露鋒芒。今年剛剛結(jié)束的ASCO上，最大亮點(diǎn)之一就是第一三共\AZ的Enhertu（DS 8201）首次公布在HER2低表達(dá)乳腺癌患者人群顯示出良好改善效果的完整數(shù)據(jù)，令眾人驚喜。

24年前，第一個(gè)靶向HER2治療藥物曲妥珠單抗，將晚期乳腺癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)51%，然而卻對(duì)約占乳腺癌患者50%左右的HER2低表達(dá)人群無(wú)效；

DS 8201是一款以HER2為靶點(diǎn)的ADC新藥，數(shù)據(jù)顯示可將HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)半年，總生存期延長(zhǎng)10個(gè)月。

此外，上周華爾街傳聞，默沙東或?qū)⒁?00億美元收購(gòu)全球ADC巨頭Seagen，更是將ADC推到了風(fēng)口浪尖。如若成功，這不僅是2022年，也將創(chuàng)下近三年醫(yī)藥領(lǐng)域的并購(gòu)最高金額。

兩項(xiàng)行業(yè)重大事件，引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)ADC藥物的又一次熱潮。

為什么說(shuō)ADC有“藥王”潛力？

從修美樂蟬聯(lián)十年“藥王”寶座我們發(fā)現(xiàn)，成為一款藥王必須滿足：市場(chǎng)廣闊、技術(shù)領(lǐng)先、“無(wú)限”拓展適應(yīng)癥三個(gè)特點(diǎn)。

而按以上標(biāo)準(zhǔn)看ADC市場(chǎng)，

市場(chǎng)廣闊：2021年全球腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模約1779億美元，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)3913億美元（占總藥物市場(chǎng)18.8%）；

技術(shù)領(lǐng)先：目前的第三代ADC技術(shù)基本解決了毒性和穩(wěn)定性問(wèn)題，且對(duì)低表達(dá)靶點(diǎn)展現(xiàn)出更高的活性藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改善；

“無(wú)限”拓展：靶點(diǎn)同質(zhì)化對(duì)于ADC來(lái)說(shuō)沒有單抗那么可怕，因?yàn)榧词故窍嗤悬c(diǎn)，通過(guò)技術(shù)平臺(tái)的不同毒素+連接子組合可以拓展出不同新藥和適應(yīng)癥。

三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)全部滿足，ADC已經(jīng)初步具備了“藥王”潛力。

此外，ADC作為多特異性藥物的神奇之處，在于哪怕是同一靶點(diǎn)，經(jīng)過(guò)不同技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)將誕生不同的藥物，因此并不擔(dān)心靶點(diǎn)的同質(zhì)性。

以目前最熱的HER2靶點(diǎn)為例：

截至2022年6月，HER2是ADC領(lǐng)域布局最多的靶點(diǎn)，全球已有60款左右相關(guān)藥物在研或上市。目前已上市的三款HER2靶向產(chǎn)品有：Kadcyla、Enhertu、愛地希。

全球ADC藥物布局靶點(diǎn)分布

如果擁有領(lǐng)先的技術(shù)平臺(tái)，成為該靶點(diǎn)領(lǐng)域的同類最佳也并非難事。

2013年上市的羅氏Kadcyla是HER2-ADC領(lǐng)域的同類首創(chuàng)FIC，但2019年上市的Enhertu（第一三共\阿斯利康）通過(guò)改進(jìn)連接子和毒素，成為HER2-ADC領(lǐng)域的同類最佳BIC，

Enhertu可被用于乳腺癌的多種亞型包括HER2+、HR+/HER2?、三陰性乳腺癌；而Kadcyla只能用于HER2+型乳腺癌。 

據(jù)Nature預(yù)測(cè)，到2026年Enhertu銷售額將以62億美元登頂全球ADC市場(chǎng)（占比40%份額），將成為“藥王”的有力競(jìng)爭(zhēng)者。

再看國(guó)內(nèi)，榮昌生物的愛地希于2021年上市，目前沒有參與乳腺癌領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)，另辟蹊徑獨(dú)占尿路上皮癌。

但是，以ADC技術(shù)平臺(tái)來(lái)看，榮昌生物雖然申請(qǐng)了專利，但仔細(xì)觀察，發(fā)現(xiàn)無(wú)論從連接子（連接方式）還是毒素（釋放方式）幾乎是Seagen平臺(tái)的專利規(guī)避版，這說(shuō)明ADC先發(fā)者Seagen已經(jīng)建立了難以逾越的“城墻”。

獲批HER2-ADC產(chǎn)品比較，第一三共 vs Seagen, ADC技術(shù)專利之爭(zhēng)

從已獲批的14款A(yù)DC藥物來(lái)看，超過(guò)30%與Seagen合作開發(fā)。

2020年10月，Seagen對(duì)第一三共就“039號(hào)專利”提起了侵權(quán)訴訟。2022年4月法庭宣判第一三共賠償Seagen 4182萬(wàn)美金，且每年向Seagen支付專利使用費(fèi)，直到2024年該專利過(guò)期。第一三共不滿結(jié)果而上訴，預(yù)計(jì)將在2022年中期作出最后裁決。

關(guān)于“039號(hào)專利”：

2008年第一三共授權(quán)引進(jìn)了Seagen ADC技術(shù)平臺(tái)，卻在幾年后宣布結(jié)束合作；此后這款重新定義乳腺癌治療的藥物Enhertu誕生，而Seagen認(rèn)為其技術(shù)來(lái)自于此前的授權(quán)。

Seagen股價(jià)在收購(gòu)傳聞后一路飛漲

第一三共擁有目前全球“最牛”的ADC技術(shù)，而這一技術(shù)是否歸屬于Seagen？

分析師預(yù)計(jì)，仲裁結(jié)果將對(duì)Seagen估值產(chǎn)生超過(guò)50億美元影響。而這或也預(yù)示著Seagen不會(huì)在近期同意默沙東的并購(gòu)。此外，分析師猜測(cè)Seagen的潛在收購(gòu)者還包括阿斯利康。

03 默沙東與“藥王”的緣分

2022年Q1，K藥銷售額48.09億美元，首次超過(guò)了修美樂的47.09億美元。新一代“藥王”之勢(shì)似乎銳不可當(dāng)。

默沙東上一次斥巨資收購(gòu)還是在2009年，以411億美元收購(gòu)先靈葆雅，然后戲劇性獲得了“K藥”。

“K藥”最早來(lái)自于歐加隆團(tuán)隊(duì)，彼時(shí)歐加隆希望找到激動(dòng)劑，其規(guī)劃的治療領(lǐng)域包括自身免疫疾?。P(guān)節(jié)炎和其它疾?。?，但不是腫瘤。

這個(gè)PD-1項(xiàng)目最終沒有給出任何好的激動(dòng)劑，卻給出了非常棒的拮抗劑，因此作為失敗品被擱置。

隨后經(jīng)過(guò)兩次收購(gòu)，歐加隆來(lái)到默沙東旗下，這個(gè)PD-1項(xiàng)目在默沙東得到幾乎最低評(píng)級(jí)一度被剝離；然而“O藥”臨床數(shù)據(jù)的橫空出世，使默沙東看到了價(jià)值，一款“藥王”由此誕生。

K藥具備“藥王”潛質(zhì)顯而易見，截止目前已在全球獲批包括肺癌、胃癌、肝癌等超過(guò)30個(gè)適應(yīng)癥，囊括多個(gè)癌種的一線、二線及多線治療。

2028年K藥將面臨專利懸崖，默沙東自然已為此準(zhǔn)備許久。近年來(lái)其投入包括18.5億美元收購(gòu)Pandion Therapeutics加碼自身免疫管線，110億美元收購(gòu)Acceleron加碼心血管、罕見病管線等；然而這些或許都比不上在ADC領(lǐng)域的投入。

2020年11月，默沙東和VelosBio達(dá)成協(xié)議，以27.5億美元的現(xiàn)金收購(gòu)后者所有已發(fā)行股票，從而囊獲潛在FIC靶向ROR1-ADC藥物VLS-101。

2022年5月，科倫藥業(yè)旗下抗腫瘤藥物TROP2-ADC以13億美元的價(jià)格授權(quán)給默沙東。

若再加上“收購(gòu)Seagen”的400億美元，近兩年默沙東已在ADC領(lǐng)域投資近500億美元。

在ADC領(lǐng)域，全球TOP藥企幾乎沒有自己的專利技術(shù)平臺(tái)，License in和收購(gòu)成為他們主要管線布局來(lái)源，比如：

羅氏：Kadcyla來(lái)自Mersana技術(shù)授權(quán)、Polivy來(lái)自Seagen技術(shù)授權(quán)；

吉利德：Trodelvy來(lái)自收購(gòu)Immunomedics等；

阿斯利康：來(lái)自收購(gòu)Spirogen以及第一三共授權(quán)等；

從TOP 10 ADC企業(yè)來(lái)看，Seagen無(wú)論是產(chǎn)品管線或是技術(shù)平臺(tái)都處于領(lǐng)先地位。

TOP10 ADC企業(yè)管線

默沙東是否會(huì)再次收獲一款“藥王”？這仍然需要時(shí)間給出答案。