文｜氨基財經 方濤之

《孫子兵法》云：知可以戰(zhàn)與不可以戰(zhàn)者，勝。意思是，懂得什么條件下可以戰(zhàn)，什么條件下不可以戰(zhàn)，是取勝的因素。

這句話放在今天，放在創(chuàng)新藥領域，尤為適用。

ADC藥物浪潮襲來，前景無限美好。誰能抓住ADC藥物發(fā)展機遇，大概率能借此躍遷為下一個BioPharma。

鑒于此，ADC早已成為兵家必爭之地。國內以榮昌生物、科倫藥業(yè)為首的藥企，無不摩拳擦掌，探索一條屬于自己的突圍之道，即便是在強手如云的HER2 ADC領域。

如何與“大殺器”DS-8201對壘，殺出重圍？是每一位HER2 ADC玩家面臨的問題。

開發(fā)合適的適應癥、更適用于國內的定價體系，或者具備更好的安全性等……在群雄逐鹿的賽道上，國內藥企紛紛展現(xiàn)“硬實力”試圖給市場以答案。

一場速度與激情的大戰(zhàn)正拉開序幕，HER2 ADC之戰(zhàn)，究竟鹿死誰手？

大適應癥：正面迎擊與錯位爭先

DS-8201在乳腺癌領域強悍的效果幾乎業(yè)內周知，已無需多加贅述。但國內企業(yè)依舊力爭占有一席之地。

不僅可以在大場景證明自己的價值，更可以在臨床未滿足市場給患者帶去新希望。畢竟，不同瘤種及不同線數(shù)患者之間存在較大的“異質性”。

就拿乳腺癌來說，患者分類其實非常復雜，若根據(jù)時間和空間、表型和基因、腫瘤微環(huán)境差異等多個維度細分，類型會極其多樣。

按照精準醫(yī)療的治療思路，盡可能選擇更細分的子集，為患者提供個性化的診療，是最好不過的。

實際上，不同藥企的研發(fā)策略也并不完全相同。

目前看，DS-8201針對乳腺癌囤集重兵，從末線到一線療法逐步升維，但實際上，仍有相當一部分類型的乳腺癌患者，未被DS-8201覆蓋。

比如，肝轉移是乳腺癌最常見的遠處轉移之一，約占所有轉移患者30%，這個細分適應癥也存在巨大的臨床需求。

榮昌生物便看到了這一空白領域及早布局，其自主研發(fā)的維迪西妥單抗（商品名愛地希，研究代號RC48）針對該適應癥的研究已進入III期臨床階段，是國內該適應癥布局最為領先的ADC新藥，已于去年獲得了中國藥監(jiān)局授予的突破性療法認定。

值得一提的是，榮昌生物RC48沒有以傳統(tǒng)HER2陽性（現(xiàn)在定義為HER2高表達）乳腺癌作為臨床研究的重點，而是較早在HER2低表達乳腺癌布局，實現(xiàn)差異化。適用于HER2低表達乳腺癌已在中國進入III期注冊性臨床試驗，而早期的研究結果顯示其在HER2低表達乳腺癌的ORR與DS8201相類似。

鑒于乳腺癌總體市場巨大，RC48依然具備相當可觀的機會，尤其是在HER2低表達乳腺癌這一個比HER2高表達更大的市場，目前全球只有DS8201和RC48這兩個ADC藥物處于III期臨床試驗，兩者都值得期待。

乳腺癌之外：顛覆者正在崛起

除了大家熟知的乳腺癌，實際上HER2 ADC在其它腫瘤領域，也大有可為。

存在HER2擴增或產物異常表達的腫瘤類型，除了乳腺癌，還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等，這些癌癥患者也均有可能在HER2靶向性療法中受益。

雖然DS8201整體布局較多，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌等，但并非在所有適應癥其都遙遙領先。基于此，HER2 ADC玩家在乳腺癌之外，找到屬于自己的優(yōu)勢領地，也不失為取勝之道。

榮昌生物在尿路上皮癌的布局，便是一個不錯的啟示。

尿路上皮癌發(fā)生轉移或不能手術切除時，首選的治療方法是含鉑類藥物的化療方案，稱為一線治療。當患者一線標準治療失敗后，長期處于無藥可治的境地，從而嚴重影響患者生存期。

因此，在尿路上皮癌治療領域，存在嚴重未被滿足的臨床需求。

榮昌生物RC48率先布局尿路上皮癌適應癥。目前，針對HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC），RC48單藥療法已經在國內獲批上市。目前，該藥已顯示出具有顛覆尿路上皮癌臨床治療格局的潛力。

在已經完成的一項RC48用于治療HER2過表達轉移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中，RC48顯示出持續(xù)強效的抗腫瘤作用，整體ORR為51.2%，PFS為6.9個月，中位OS為13.9個月，是目前所有對尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)最好的ADC藥物。

RC48更加驚人的療效來自與PD-1抗體聯(lián)合治療，根據(jù)最近ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)，RC48與君實PD-1抗體聯(lián)合治療在尿路上皮癌的ORR達到83.3%，在HER2高表達人群ORR達到100%。

相比之下，DS-8201在尿路上皮癌的療效表現(xiàn)平平，根據(jù)今年ASCO GU上發(fā)表的結果，DS-8201聯(lián)合PD-1抗體O藥在尿路上皮癌的ORR只有37.6%，與RC48差距甚遠。

基于優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，RC48用于治療HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應癥先后獲得美國 FDA和中國NMPA授予的突破性療法認定。

也正是得益于此，美國西雅圖基因公司引進RC48海外權益，總價款26億美元，其中包括2億美元首付款，以及百分之十幾的銷售提成。不管是總價還是首付款，都非常可觀。

目前中美兩國的臨床指南，均將化療作為尿路上皮癌的一線治療。鑒于RC48在尿路上皮癌治療中的一系列優(yōu)異結果，加上RC48聯(lián)合PD-1單抗明顯的協(xié)同優(yōu)勢，有很大的希望改變全球尿路上皮癌的治療格局，成為尿路上皮癌治療的一線標準。

如同乳腺癌之于DS8201，如果RC48可以保持當前的趨勢，將在整個尿路上皮癌賽道中占據(jù)絕對優(yōu)勢，考慮到尿路上皮癌在歐美具有巨大市場，RC48有望以此為突破口，實現(xiàn)國際化。

提高安全性，覆蓋更多適應癥

對于所有創(chuàng)新藥來說，療效是基石，但其它競爭要素也不可或缺，例如不可或缺的安全性。

要知道，DS-8201的乳腺癌臨床數(shù)據(jù)雖一再技驚四座，但它也有著自己的“阿喀琉斯之踵”——間質性肺炎。

在對八項DS-8201試驗的匯總分析中，間質性肺炎的發(fā)生率達到9.9%，其中有0.2%患者發(fā)生了5級事件，也就是死亡。

盡管在大多數(shù)情況下，間質性肺炎是可以治療的，但由于間質性肺炎的癥狀是非特異性的，所以它的發(fā)生很容易被忽視，進而導致治療延誤。

這就對醫(yī)護人員提出了很高的要求，需要醫(yī)護人員擁有豐富的臨床經驗，及時判斷出間質性肺炎的發(fā)生并做出干預。

在一些醫(yī)療條件不夠發(fā)達的地區(qū)，這仍然是一個不小的挑戰(zhàn)。

此外，在間質性肺炎的威脅下，DS-8201與PD-1的聯(lián)用可能會出現(xiàn)更大的安全性問題，造成間質性肺炎比例增加，聯(lián)合治療受挫。

關于這一點，已經在DS-8201與O藥聯(lián)用治療尿路上皮癌的Ⅰ期臨床試驗中有所體現(xiàn)。臨床結果顯示，二者聯(lián)用3級以上不良事件發(fā)生率達到了73.5%，間質性肺炎的發(fā)生率更高，達到了23.5%。

更重要的是，間質性肺炎的發(fā)生可能會限制DS-8201沖擊乳腺癌一線療法的潛力。

在不少業(yè)內人士看來，由于間質性肺炎這一嚴重不良反應的存在，DS-8201想要沖擊一線療法為時尚早，需要在藥物的毒性管理上做得更好。

不過，DS-8201的“漏洞”，自然有可能成為國內ADC玩家的機會。誰能用更好的產品、更安全的數(shù)據(jù)，來換取更深的護城河，無疑值得關注。

定價差異化，鎖定不同支付能力群體

對于創(chuàng)新藥來說，順利完成臨床試驗、獲批上市只是成功第一步，后續(xù)還要看商業(yè)化的比拼。在國內，商業(yè)化的一個關鍵點在于定價策略。

不難預測，未來DS-8201進入國內后，定價不會太低。畢竟，進口創(chuàng)新藥并不會走親民路線，這是由其全球定價體系決定的。

目前，DS-8201已經在美國獲批上市，其在美國的售價為2478.94美元/100mg，按照5.4 mg/kg每次，體重60kg的患者一次用藥所需花費約8028美元，折合人民幣約53940元。

即便DS-8201在國內定價會比美國便宜，但大概率也不會過于便宜。這一點，可以參考K藥、O藥在國內的定價。O藥甚至為了維護其全球定價體系，放棄繼續(xù)降價進醫(yī)保的機會。

參考PD-1國內競爭格局，HER2 ADC最可能出現(xiàn)的局面，是DS8201主要針對小部分支付能力較高的患者，而國產ADC則通過相對較低的定價進入醫(yī)保，覆蓋大部分的患者群體。

這一點，在當前也已經有所體現(xiàn)。RC48在獲批上市時售價為13500/60mg，但為了進醫(yī)保價格降至3800元/支。根據(jù)RC48的用量計算，降價后每年的費用為13.7萬元。如果可以進行醫(yī)保報銷，按照70%的比例報銷的話，每年的自付費是4.1萬元，大大降低了患者負擔。

與進口藥動輒幾十萬的治療年費相比，優(yōu)惠的價格無疑成為國產ADC藥物在商業(yè)化競爭中制勝的關鍵因素。

如何定價，充分考驗藥企的智慧。

鑒于目前國內激烈的HER2 ADC競爭局面，國產ADC價格走勢也充滿變數(shù)。未來，隨著更多ADC上市，一場價格戰(zhàn)或許也不可避免。

近期，羅氏的TDM-1為了應對后續(xù)競爭，便在今年二次降價，累計降幅已達56.7%。如果價格戰(zhàn)激烈，HER2 ADC的商業(yè)化前景，也將隨之改變。

但這是后話了，距離下一個國產ADC問世還有一段窗口期。

立足當下，如果能合理定價、合理拓展適應癥，國產HER2 ADC依然會有不錯的市場空間。

總結

風雨如晦，雞鳴不已。臨床用藥需求永無滿足之日，國內ADC玩家機遇也會始終存在。

不管HER2 ADC領域戰(zhàn)局如何，對于掌握ADC技術平臺的藥企來說，一切都才剛剛開始。

因為藥企一旦掌握ADC制備過程中的核心技術，就可以搭建ADC技術平臺，也便掌握了對于ADC藥物制備的無限可能，進而拓寬管線。

吉利德當年豪擲210億美元，買下ADC藥企Immunomedics，其中的考量之一便是希望搭建屬于自己的ADC平臺。

回到國內來看，目前掌握核心ADC技術的企業(yè)，都在針對不同靶點開發(fā)相應的ADC產品。

大戰(zhàn)一觸即發(fā)，要想笑傲江湖，必須有兩把刷子，作為國內ADC領域的頭部企業(yè)，榮昌生物在ADC藥物商業(yè)化后的表現(xiàn)尤其令人矚目。

一款成功的創(chuàng)新藥，療效必然是第一競爭力，但不是全部，藥企需要從“安全性、耐受性、療效、價格、可及性”五個維度出發(fā)，做一個相對的平衡。

這也正是國內ADC玩家，在面對第一三共等強手，需要不斷去思考的解題思路。一如文章開篇所說，“知可以戰(zhàn)與不可以戰(zhàn)者，勝”。