文｜氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
一個(gè)人的命運(yùn)，當(dāng)然要靠自我奮斗，同時(shí)也要考慮歷史的進(jìn)程。
國內(nèi)Biopharma的誕生便是如此。PD-1的問世，不僅改變了許多患者的生命軌跡，也改變了藥企的命運(yùn)。百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí)等Biotech踏著PD-1的東風(fēng)成功晉級(jí)為Biopharma。
我們已經(jīng)歷創(chuàng)新藥繁榮的第一波，千帆競(jìng)發(fā)第二波正在快速涌來。目前來看，最有能力成為下一個(gè)PD-1的，大概率是ADC（抗體偶聯(lián)藥物）。
如今的ADC賽道與曾經(jīng)的PD-1何其相似，最強(qiáng)ADC藥物DS-8201引爆ADC賽道，ADC賽道的預(yù)期被打滿。市場(chǎng)全球ADC藥物的全球規(guī)模預(yù)計(jì)已超千億。
巨大的想象空間，使得海外包括吉利德、阿斯利康紛紛重金加入；國內(nèi)企業(yè)也沒有缺席，包括恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物、科倫博泰、百奧泰等公司持續(xù)加入。
這一次，誰會(huì)擁有“信達(dá)、百濟(jì)”那般的幸運(yùn)呢？
下一個(gè)希望之星
PD-1之后，ADC成為了下一個(gè)希望之星。
ADC其實(shí)并不算是一個(gè)新概念。最早上市的ADC藥物可以追溯到2000年，是輝瑞研發(fā)的Mylotarg。
由于安全問題，第一代ADC在2010年退市，并未掀起ADC賽道的波瀾。后來羅氏的第二代ADC藥物T-DM1，效果也只能說還不錯(cuò)，但遠(yuǎn)達(dá)不到開創(chuàng)ADC新時(shí)代的程度。
直到2019年，DS-8201橫空出世展示出對(duì)現(xiàn)有療法的顛覆效果，此后更是一次又一次刷新了人們對(duì)于ADC藥物的期待。ADC藥物的天花板也因?yàn)镈S-8201的出現(xiàn)，而不斷提高。
2021年《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)布的一篇文章更是預(yù)測(cè)，到2026年全球已上市ADC藥物的市場(chǎng)規(guī)模將超過164億美元，折合人民幣近1100億元。
一款新藥的爆紅，點(diǎn)燃的是整個(gè)ADC賽道，ADC成了人人追捧的香餑餑。根據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2021年底，全球共有408個(gè)ADC藥物處于不同研發(fā)階段，其中，國內(nèi)共有74個(gè)ADC處于不同研發(fā)階段，進(jìn)入臨床后期的共有17款。
就像當(dāng)年，藥企如果管線里沒幾個(gè)PD-1產(chǎn)品，都不好意思說自己是做創(chuàng)新藥的一樣。如今不管是在一級(jí)市場(chǎng)還是二級(jí)市場(chǎng)，不了解ADC藥物，都不好意思說自己投創(chuàng)新藥。
也正因此，近年來圍繞著ADC的重磅交易幾乎每年都在發(fā)生。比如，2020年吉利德以 210 億美元的高價(jià)收購了ADC公司 Immunomedics， 創(chuàng)下當(dāng)年最高交易紀(jì)錄。
2021年，榮昌生物靠著ADC藥物成功出海，獲得西雅圖基因2億美元首付和24億美元里程碑付款，刷新了當(dāng)年國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out紀(jì)錄。
而今年的重磅交易，很有可能又會(huì)來自ADC領(lǐng)域。不久前《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道，默沙東正在評(píng)估收購ADC巨頭西雅圖基因的可能性。目前，西雅圖基因市值325億美元，如果雙方對(duì)收購事宜能達(dá)成一致，那么毫無疑問，ADC領(lǐng)域?qū)⒃俅握Q生一項(xiàng)重磅交易。
可以說，如今一款優(yōu)秀的ADC無論在哪里都能夠成為硬通貨?；氐絿鴥?nèi)來看，ADC藥物幾乎成了新藥研發(fā)最火的陣地，甚至被市場(chǎng)形容，內(nèi)卷如PD-1。
進(jìn)度較為領(lǐng)先的榮昌生物，已有適應(yīng)癥獲批上市。除此之外，不論是百濟(jì)神州、君實(shí)生物、信達(dá)生物等Biopharma，還是樂普生物、多禧生物等Biotech，或者是恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥這些老牌藥企，管線中都少不了ADC的身影。
一場(chǎng)ADC角逐賽，正在火熱上演。
更考驗(yàn)實(shí)力的殘酷賽道
與PD-1不同的是，ADC賽道更為殘酷，也更考驗(yàn)實(shí)力。
一方面，與PD-1藥物之間效果的差異不會(huì)太明顯不同，在ADC這條賽道上，迭代的ADC藥物會(huì)對(duì)前一代ADC造成降維打擊。
比如，第二代ADC王者T-DM1目前正在經(jīng)歷第三代ADC王者DS-8201的碾壓。
在DS-8201問世之前，T-DM1可以說是ADC江湖的老大。2021年的T-DM1全球銷售額達(dá)21.78億美元，當(dāng)之無愧的重磅炸彈藥物。
但DS-8201無情地將T-DM1擠下老大的寶座。在頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，DS-8201打敗了T-DMD1。在美國NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已取代T-DM1成為HER2陽性乳腺癌二線療法的首選方案。
為了在DS-8201登陸國內(nèi)之前，搶占更多的市場(chǎng)份額，除了降價(jià)T-DM1沒有更好的選擇。短短半年之內(nèi)T-DM1降價(jià)兩次，總體價(jià)格降幅達(dá)到了56.7%。曾經(jīng)的ADC老大都落得如此境地，更遑論后來者。
另一方面，ADC領(lǐng)域的技術(shù)門檻，可能會(huì)使得一些實(shí)力不足的藥企不成功先成仁。
畢竟和ADC相比，PD-1只是一種單抗制備，工藝要簡(jiǎn)單得多。而ADC則是由單抗、毒素，連接子三部分構(gòu)成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，這決定了它的制備工藝也會(huì)更為復(fù)雜。
ADC僅報(bào)一個(gè)臨床研究申請(qǐng)（IND），化學(xué)成分生產(chǎn)和控制（CMC）的工作量就是單抗藥物的三倍。
畢竟，在生產(chǎn)ADC藥物中，需要將抗、毒素，連接子三者偶聯(lián)。其中連接子和毒素的合成反應(yīng)相對(duì)容易，但將連接子與抗體偶聯(lián)是將化學(xué)小分子和生物大分子相接，工作難度會(huì)大得多。
并且，在ADC的制備過程中，需要考慮的要素太多。既要考慮藥物抗體比（DAR），又要考慮載藥量分布、游離藥物清除等多重因素?？偠灾?，多個(gè)因素環(huán)環(huán)相扣，牽一發(fā)而動(dòng)全身。
雖然目前ADC賽道一片繁榮，但上百個(gè)處于研發(fā)階段的ADC并不是都有未來，在高研發(fā)門檻面前，能不能真正成藥都還是個(gè)未知數(shù)。
比如百奧泰，即便按照T-DM1的圖紙抄作業(yè)，最后也沒能做出一款me too產(chǎn)品。更何況，如今抄作業(yè)的目標(biāo)，變成了更難的DS-8201。
悲觀地說，百奧泰是第一個(gè)但不會(huì)是最后一個(gè)研發(fā)失敗的國產(chǎn)ADC。
這也告訴我們，討論內(nèi)卷的前提是，至少產(chǎn)品能夠成功獲批才有資格被卷。如果產(chǎn)品還沒成功就倒在了研發(fā)的半路上，那么，很可能連內(nèi)卷的資格都沒有。
不過，硬幣總有兩面。從另一個(gè)角度來說，更高的進(jìn)入門檻意味著，或許未來ADC領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)格局可能會(huì)好過PD-1。
對(duì)于藥企而言，只要能成功拿到ADC的門票，希望還是有的。
誰是下一個(gè)百濟(jì)、信達(dá)？
好風(fēng)憑借力，送我上青云。
回頭看百濟(jì)、君實(shí)、信達(dá)能夠從Biotech晉升為Biopharma，都離不開踩中了PD-1這陣風(fēng)。
2018年6月，O藥率先在國內(nèi)獲批上市，7月K藥也在國內(nèi)獲批上市。同年12月，君實(shí)生物的PD-1藥物就獲批上市，成為首個(gè)獲批的國產(chǎn)PD-1，一時(shí)風(fēng)光無兩。世間武功唯快不破，這是君實(shí)的PD-1夠脫穎而出的關(guān)鍵。
而信達(dá)生物作為后來者，則是依靠著打價(jià)格戰(zhàn)打入PD-1的戰(zhàn)場(chǎng)。2019年，信達(dá)生物的PD-1用藥費(fèi)用從幾十萬降至十萬元，憑借低價(jià)成為當(dāng)時(shí)唯一進(jìn)入醫(yī)保目錄的國產(chǎn)PD-1，以此實(shí)現(xiàn)了彎道超車。
雖二者成功的方式雖各有不同，但終歸都是抓住了風(fēng)口。
那么，ADC領(lǐng)域是否能再造一個(gè)信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)神州？答案，或許是肯定的。
雖然DS-8201無比強(qiáng)悍，幾乎以一己之力擋住其他HER ADC的去路。但即便強(qiáng)如DS-8201也并非完美無缺。
DS-8201最為人所詬病的就是安全性。在多個(gè)臨床試驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn)了DS-8201有幾率會(huì)引發(fā)間質(zhì)性肺炎，而這一是一種可能致死的副作用，也正因此DS-8201被FDA黑框警告。
這也成為了ADC賽道的突破點(diǎn)之一。如果能夠研發(fā)出更為理想的ADC，既能保證藥物的有效性又能保證藥物的安全性。那么，內(nèi)卷也將不足為懼。
并且，ADC賽道與PD-1賽道的最大的不同在于，PD-1是一種藥物，而ADC是一類藥物，有著更廣闊的想象空間。
這也就意味著，DS-8201所擋住的路并非是ADC前行的唯一通路，在ADC這個(gè)領(lǐng)域仍然可以走出許多條差異化之路。
可以選擇差異化靶點(diǎn)，還可以通過差異化適應(yīng)癥，選擇先拿到一張ADC的入門票，正如榮昌生物選擇胃癌這一適應(yīng)癥突圍而出。
除此之外，ADC藥物從靶點(diǎn)、到抗體、連接子、毒素的每一個(gè)零件都具備創(chuàng)新空間，藥企可以通過差異化ADC的設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)ADC的迭代。就像DS-8201所做的那樣，通過升級(jí)偶聯(lián)方式和毒素，擊敗二代ADC。
當(dāng)然，正如上文所說，這是一個(gè)極其考驗(yàn)藥企實(shí)力的賽道。理想很豐滿現(xiàn)實(shí)很骨感，迭代說起來容易做起來難。
從第二代ADC到第三代ADC的升級(jí)，花費(fèi)了近十年時(shí)間。而到了第三代ADC這里，迭代或許更難。畢竟，第三代ADC已經(jīng)打破了曾經(jīng)的天花板，一張?jiān)嚲韽?0分提高到90分容易，但要做到滿分很難。
但在新藥研發(fā)領(lǐng)域，高風(fēng)險(xiǎn)與高收益相伴相生。ADC的破內(nèi)卷的答案早已寫下，只看藥企如何選擇。