文|動(dòng)脈新醫(yī)藥
6月28日，北京綠竹生物技術(shù)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“綠竹生物”）在港交所提交了上市申請(qǐng)，這是一家研發(fā)人類疫苗、治療性生物制劑的生物技術(shù)公司，主要聚焦于傳染性疾病、癌癥、自身免疫性疾病領(lǐng)域。
同一天，綠竹生物宣布完成了約2.18億元的C輪融資，由華普海河生物醫(yī)藥基金、亦莊生物醫(yī)藥基金、信銀振華等機(jī)構(gòu)聯(lián)合投資。這是綠竹生物今年內(nèi)完成的第二筆、一年時(shí)間內(nèi)完成的第三筆大額融資。
此前，綠竹生物分別在2021年8月和2022年1月完成了3.5億元B輪融資和1.2億元B+輪融資，2019年至今，綠竹生物四輪融資總計(jì)9.38億元。接連獲得了軒弘基金、銘豐資本、陜西金控/新時(shí)代資本、銘盛資本以及建銀國(guó)際和兩家A+H上市公司泰格醫(yī)藥、麗珠醫(yī)藥的投資認(rèn)可。
綠竹生物成立于2001年11月，公司創(chuàng)始人均來自北京生物制品研究所，由前北京生物制品研究所研究員孔健、副研究員蔣先敏和張琰平聯(lián)合創(chuàng)立。
針對(duì)當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)外無可用于2歲以內(nèi)兒童預(yù)防流行性腦脊髓膜炎感染的疫苗的現(xiàn)實(shí)，結(jié)合已掌握的多糖蛋白質(zhì)偶聯(lián)技術(shù)，綠竹生物成功開發(fā)出了多種細(xì)菌多糖蛋白結(jié)合疫苗和高純度低熱原的多糖疫苗（均已轉(zhuǎn)讓給上市公司智飛生物），成為全球首家開發(fā)出A群C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗的企業(yè)。
經(jīng)過二十余年的發(fā)展，綠竹生物依然深耕于疫苗及治療性生物制劑賽道，并且已經(jīng)搭建了創(chuàng)新的精準(zhǔn)蛋白工程平臺(tái)，助力公司開發(fā)包括候選人類疫苗、單克隆抗體、雙特異性抗體等藥物形式在內(nèi)的在研產(chǎn)品。
01 LZ901有望成為首款國(guó)產(chǎn)帶狀皰疹疫苗
目前，綠竹生物旗下在研管線包括3款處于臨床研究階段的產(chǎn)品，和4款處于臨床前研究階段的候選藥物。
綠竹生物的3款臨床在研產(chǎn)品分別是：候選疫苗LZ901、候選抗體注射產(chǎn)品K3和K193。其中，候選疫苗LZ901和候選抗體注射產(chǎn)品K193是公司具有自主知識(shí)產(chǎn)品的創(chuàng)新藥；而抗體注射產(chǎn)品K3則是公司基于阿達(dá)木單抗研發(fā)的生物類似藥。
LZ901：中國(guó)首款也是唯一一款尋求全球申報(bào)的帶狀皰疹疫苗
LZ901是具有四聚體分子結(jié)構(gòu)的帶狀皰疹疫苗，用于預(yù)防50歲及以上成人水痘帶狀皰疹病毒（VZV）引起的帶狀皰疹。該疫苗由在CHO細(xì)胞上表達(dá)的VZV gE與ⅠgG的兩個(gè)Fc片段構(gòu)成，與自然發(fā)生的VZV gE相比，LZ901能表現(xiàn)出更好的免疫原性，誘導(dǎo)出更高水平的中和抗體滴度。
根據(jù)已有的臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，LZ901有著優(yōu)異的免疫原性、有效性和安全性，同時(shí)可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的特異性體液和細(xì)胞免疫。
目前，綠竹生物已在中國(guó)完成LZ901的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目前正進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。公司預(yù)計(jì)于2022年第四季度在中國(guó)完成LZ901的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于2023年第一季度啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于2024年第二季度向國(guó)家藥監(jiān)局提交LZ901的NDA。
同時(shí)，公司也已于2022年1月向FDA提交LZ901的IND申請(qǐng)，并計(jì)劃于2023年在美國(guó)啟動(dòng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
由于更容易感染帶狀皰疹的老齡化人口不斷增長(zhǎng)，帶狀皰疹在中國(guó)的發(fā)病率越來越高。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，中國(guó)50歲及以上人群的帶狀皰疹新病例從2015年的250萬例增加到2021年的390萬例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為7.8%，預(yù)計(jì)2025年將增加到490萬例；2021年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為6%，到2030年將進(jìn)一步增加到600萬例，2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為4.2%。
隨著公眾對(duì)帶狀皰疹的認(rèn)識(shí)不斷提高，以及可用的帶狀皰疹疫苗產(chǎn)品數(shù)量增加，中國(guó)的帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)有望顯著擴(kuò)大。
根據(jù)弗若斯特沙利文資料，按銷售收入計(jì)，中國(guó)帶狀皰疹疫苗市場(chǎng)從2015年的零增加至2021年的人民幣6億元，并預(yù)計(jì)將增加至2025年的人民幣108億元，2021年至2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為103.8%，以及將進(jìn)一步增加至2030年的人民幣281億元，2025年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為21.1%。
但是中國(guó)市場(chǎng)僅有一款獲批的帶狀皰疹疫苗，即葛蘭素史克的Shingrix 。因此，LZ90難免會(huì)被拿來和葛蘭素史克的Shingrix 進(jìn)行對(duì)比。
在招股書中，綠竹生物指出，LZ901與目前已經(jīng)在中國(guó)上市的帶狀皰疹疫苗相比，具備多個(gè)優(yōu)勢(shì)：不僅價(jià)格低廉、副作用??；而且分子結(jié)構(gòu)具有優(yōu)勢(shì)，高度穩(wěn)定、易于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，使用方便；還具有強(qiáng)大的保護(hù)作用。
具體而言，LZ901的零售定價(jià)預(yù)計(jì)約為500元至800元/針，每個(gè)療程共注射兩針，和Shingrix 定價(jià)約1600元一針，每個(gè)療程共注射兩針相比，價(jià)格優(yōu)勢(shì)明顯。
在BALB/c小鼠的研究中，綠竹生物的LZ901能夠誘導(dǎo)更強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)，更高地表達(dá)多種類型的免疫細(xì)胞啟動(dòng)生物標(biāo)志物。
在副作用控制方面，由于LZ901液體制劑只含有氫氧化鋁佐劑，且不含免疫刺激物，降低了注射部位出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性。同時(shí)，因?yàn)長(zhǎng)Z901采用高穩(wěn)定性液體配方，更易于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，使用方便。能在37℃時(shí)穩(wěn)定存儲(chǔ)兩周，在25℃時(shí)穩(wěn)定存儲(chǔ)12周，在2-8℃時(shí)穩(wěn)定24個(gè)月。
K3：針對(duì)自身免疫性疾病，即將進(jìn)入臨床Ⅲ期
K3是重組人抗TNF-α單克隆抗體注射液，屬于阿達(dá)木單抗的生物類似藥，主要用于治療各種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病。
阿達(dá)木單抗是一款的TNF-α抑制劑，由艾伯維以品牌名稱Humira 銷售。Humira 于2010年獲得NMPA批準(zhǔn)，并納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，其平均售價(jià)于2015年最初為每盒7729元，并由2019年的5572元降至2020年的1258元，與2019年相比，2020年Humira 的收入直接貢獻(xiàn)440%的增幅。
由于阿達(dá)木單抗適應(yīng)癥范圍廣、市場(chǎng)需求量大以及新型生物類似藥產(chǎn)品不斷出現(xiàn)，阿達(dá)木單抗在中國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模正快速增長(zhǎng)。按銷售收入計(jì)，阿達(dá)木單抗在中國(guó)的市場(chǎng)從2015年的2億元增至2021年的16億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為41.3%，并預(yù)計(jì)從2021年至2025年按42.7%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增至2025年的68億元。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，目前總計(jì)有6款阿達(dá)木單抗的生物類似藥在中國(guó)獲批，分別是Qletli 、Sulinno 、安建寧、漢達(dá)遠(yuǎn)、泰博維和君邁康，以及10款正在中國(guó)開發(fā)的阿達(dá)木單抗生物類似藥。
綠竹生物以阿達(dá)木單抗的抗體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)開發(fā)了K3，使該抗體在人體中使用時(shí)的安全性最大化。K3的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和免疫原性評(píng)估表明，它與阿達(dá)木單抗高度相似，K3與阿達(dá)木單抗之間沒有臨床意義上的差異，表明K3在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病等自身免疫性疾病方面的潛力。
目前，綠竹生物已經(jīng)在中國(guó)完成了K3治療多種自身免疫性疾病的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。根據(jù)綠竹生物招股書披露，國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)中心“確認(rèn)綠竹生物K3的中國(guó)Ⅰ期臨床試驗(yàn)經(jīng)完成，且不反對(duì)直接進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)?！彼裕G竹生物的K3在中國(guó)將跳過Ⅱ期試驗(yàn)，直接進(jìn)入Ⅲ期臨床，公司計(jì)劃于2023年第二季度在中國(guó)啟動(dòng)該Ⅲ期臨床試驗(yàn)。并規(guī)劃于2024年第二季度完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同年第四季度向國(guó)家藥監(jiān)局提交BLA。最終預(yù)計(jì)K3于2025年獲得國(guó)家藥監(jiān)局的BLA批準(zhǔn)。
在定價(jià)方面，K3預(yù)期按每劑約400元至500元的零售價(jià)定價(jià)。
K193：全球首款不對(duì)稱結(jié)構(gòu)CD19/CD3雙特異性抗體
K193是全球首款具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的CD19/CD3雙特異性抗體，用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤。K193能夠與人類B細(xì)胞表面的CD19和T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，從而啟動(dòng)T細(xì)胞殺死與白血病和淋巴瘤相關(guān)的B細(xì)胞和B細(xì)胞來源腫瘤細(xì)胞。
K193在臨床前研究中顯示出很高的體內(nèi)外抗腫瘤活性，其啟動(dòng)T細(xì)胞殺死與白血病和淋巴瘤有關(guān)的B細(xì)胞和B細(xì)胞來源腫瘤細(xì)胞的能力比CAR-T療法中常用的OKT3單克隆抗體高出10000倍。
目前，綠竹生物正在中國(guó)進(jìn)行K193的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，并預(yù)計(jì)于2022年第四季度完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，2027年第四季度公司在中國(guó)完成K193的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并于2027年向國(guó)家藥監(jiān)局提交NDA。
據(jù)悉，中國(guó)只有一個(gè)雙特異性抗體注射液（CD19-CD3）獲批，即安進(jìn)的Blincyto 。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，除了K193，中國(guó)還有兩款已在國(guó)家藥監(jiān)局藥物評(píng)估中心（CDE）注冊(cè)的雙特異性抗體注射液（CD19-CD3）正處于臨床開發(fā)階段，即健能隆醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司的A-319和同潤(rùn)生物醫(yī)療的CN201。
與全球上市的治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的抗體注射劑相比，K193具有價(jià)格低廉、給藥方便簡(jiǎn)單、親和力強(qiáng)、副作用低的優(yōu)勢(shì)。據(jù)悉，K193零售定價(jià)預(yù)計(jì)為一個(gè)療程約20萬元，終身療程另加20萬元，總費(fèi)用為人民幣40萬元；與Blincyto 一個(gè)療程約36萬元的零售價(jià)和Blincyto 一年約人民幣150萬元的治療費(fèi)相比，價(jià)格更實(shí)惠。
除了綠竹生物這3款已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段的在研產(chǎn)品，公司另有4款臨床前研究階段的管線分別是：重組水痘疫苗、重組狂犬病疫苗、治療白血病的抗體注射產(chǎn)品K333及治療淋巴瘤的K1932。
02 2021年研發(fā)投入超4000萬，搭建五大技術(shù)平臺(tái)
根據(jù)綠竹生物招股書數(shù)據(jù)，公司在2020年和2021年的研發(fā)投入分別為1566.5萬元和4298.3萬元，增加的研發(fā)支出主要因?yàn)楣镜谌匠邪杀镜奶岣?。隨著公司臨床管線的推進(jìn)，未來綠竹生物的研發(fā)投入也將會(huì)逐年提高。
在技術(shù)方面，綠竹生物的重組病毒疫苗，是基于抗原呈遞技術(shù)和提高目標(biāo)抗原的免疫原性的理念開發(fā)，在提高免疫原性的同時(shí)保留了天然抗原的主要結(jié)構(gòu)?；谠摷夹g(shù)理念，綠竹生物內(nèi)部也開發(fā)了五個(gè)技術(shù)平臺(tái)，分別是：
Fabite 技術(shù)平臺(tái)：Fabite 是綠竹生物擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代雙特異性抗體開發(fā)技術(shù)平臺(tái)，可用于各種基于啟動(dòng)T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的免疫療法。Fabite 優(yōu)化了雙特異性抗體的純化過程，使單體達(dá)到高純度。同時(shí)，綠竹生物開發(fā)了多種液體配方的雙特異性抗體溶液，在2-8 C的儲(chǔ)存條件下可穩(wěn)定三年以上。
靶向重組抗原呈遞技術(shù)平臺(tái)：綠竹生物的靶向重組抗原呈遞技術(shù)平臺(tái)形成表達(dá)抗原的重組免疫復(fù)合物（RIC），并直接將病毒膜抗原呈遞給APC。這一技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)極大地提高了抗原的利用效率，可以誘導(dǎo)出高滴度的特異性抗體和細(xì)胞免疫。此外，綠竹生物的靶向重組抗原呈遞技術(shù)平臺(tái)所表達(dá)的抗原含有多個(gè)片段可結(jié)晶（Fc）區(qū)域，這是對(duì)只表達(dá)單一Fc區(qū)抗原的傳統(tǒng)融合蛋白技術(shù)的改進(jìn)。
多糖－蛋白共軛技術(shù)平臺(tái)：綠竹生物的多糖－蛋白共軛技術(shù)平臺(tái)將細(xì)菌多糖與載體蛋白連接起來。這一技術(shù)平臺(tái)可用于開發(fā)結(jié)合疫苗和抗體－藥物偶聯(lián)物。綠竹生物利用綠竹生物的多糖－蛋白共軛技術(shù)平臺(tái)開發(fā)了三種細(xì)菌多糖－蛋白共軛疫苗，這些疫苗具有更強(qiáng)的免疫原性和穩(wěn)定性，并且是易于施用的液體劑型。
蛋白純化技術(shù)平臺(tái)：綠竹生物開發(fā)了復(fù)雜重組蛋白的純化技術(shù)，如人源化單克隆抗體和復(fù)雜糖基化蛋白。綠竹生物使用高速離心或深層過濾工作流程來分離細(xì)胞培養(yǎng)基中的蛋白，這在從可溶性蛋白質(zhì)中去除細(xì)胞和細(xì)胞碎片方面非常有效。此外，綠竹生物在蛋白純化過程中采用了一系列色譜技術(shù)，進(jìn)一步提高純度。作為最后的精純步驟，綠竹生物采用尺寸排除色譜法，從而獲得高純度的相關(guān)蛋白。
蛋白穩(wěn)定性技術(shù)平臺(tái)：綠竹生物開發(fā)了多種高度穩(wěn)定的人源性單克隆抗體、雙特異性抗體和重組蛋白疫苗的液體制劑。它們能在溶液中保持大多數(shù)單克隆抗體或雙特異性抗體的活性長(zhǎng)達(dá)五年。同時(shí)，綠竹生物提供具有不同穩(wěn)定機(jī)制的多種配方，以滿足不同的抗體或抗原要求。綠竹生物的配方不含蛋白質(zhì)，能夠滿足人類藥物或特定檢測(cè)系統(tǒng)的背景要求，并在免疫檢測(cè)中，可以起到穩(wěn)定酶及對(duì)照材料的作用。
哺乳動(dòng)物表達(dá)技術(shù)平臺(tái)：綠竹生物于2012年引入了Lonza的GSXceedTM表達(dá)系統(tǒng)。該系統(tǒng)涵蓋了廣泛的技術(shù)及工藝，如宿主細(xì)胞、表達(dá)載體和優(yōu)化培養(yǎng)基，并為各種生物藥物提供高質(zhì)量、高效率及高容量的生產(chǎn)服務(wù)。