文|氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
6月23日，中國(guó)生物制藥斥資1.61億美元收購(gòu)F-star。F-star的管線中臨床進(jìn)度最為靠前的產(chǎn)品是一款LAG-3/PD-L1雙抗。
對(duì)于PD-1和LAG-3這個(gè)組合，相信大部分人已經(jīng)不陌生了。
今年3月份，百時(shí)美施貴寶的PD-1+LAG-3聯(lián)合療法獲批上市，讓LAG-3成了免疫抑制劑領(lǐng)域的“新秀”。
圍繞著LAG-3的研發(fā)也隨之火了起來(lái)，國(guó)內(nèi)外不少藥企紛紛將LAG-3與PD-1聯(lián)合療法提上日程。
除此之外，也有玩家另辟蹊徑，信達(dá)生物、再鼎醫(yī)藥、岸邁生物、康方生物四位玩家選擇以雙抗的形式開(kāi)發(fā)LAG-3。
雖然從工藝上來(lái)說(shuō)，LAG-3/PD-1研發(fā)的技術(shù)壁壘更高，但從理論上來(lái)說(shuō)，LAG-3/PD-1雙抗相比聯(lián)合療法能夠激發(fā)更強(qiáng)的T細(xì)胞活化，并且擁有克服PD-1耐藥性的潛力。
隨著中國(guó)生物制藥并購(gòu)F-star，LAG-3雙抗玩家又多了一位?？雌饋?lái)，這個(gè)賽道還在吸引著更多的玩家入局。
那么，雙抗和聯(lián)合療法，究竟誰(shuí)才是LAG-3/PD-1的最優(yōu)解？
LAG-3+PD-1聯(lián)合療法為雙抗開(kāi)道
不夸張地說(shuō)，LAG-3的“命”是PD-1救回來(lái)的。
雖然早在1990年LAG-3便被發(fā)現(xiàn)，但是LAG-3單藥研發(fā)的一直都不順利。
此前默沙東公布的LAG-3單抗MK-4280一期臨床數(shù)據(jù)，在18例其他治療失敗實(shí)體瘤患者中客觀緩解率只有6％，疾病控制率只有17％；葛蘭素史克則直接終止了LAG-3單抗IMP731的II期臨床研究項(xiàng)目。
好在，隨著PD-1聯(lián)合療法的興起，LAG-3靶點(diǎn)也迎來(lái)了峰回路轉(zhuǎn)的時(shí)刻。
我們都知道，PD-1是一種檢查點(diǎn)抑制劑，能夠和PD-L1結(jié)合，讓“上頭”的 T細(xì)胞冷靜下來(lái)，以免誤傷到人體正常細(xì)胞。
不過(guò)，這種抑制機(jī)制也可以阻止免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。因而，我們用PD-1/PD-L1單抗阻斷這種抑制機(jī)制，恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷力，也就是給免疫系統(tǒng)“松剎車”。
與PD-1相似，LAG-3也是檢查點(diǎn)抑制劑，能夠與MHC-II類分子（主要組織相容性復(fù)合體）結(jié)合。MHC蛋白負(fù)責(zé)將外來(lái)抗原呈遞給免疫系統(tǒng)，激活T細(xì)胞攻擊。不過(guò)，當(dāng)MHC與LAG-3結(jié)合時(shí)，T細(xì)胞活化也被抑制，這就給了癌細(xì)胞可乘之機(jī)。
因此，抑制LAG-3同樣能給免疫系統(tǒng)“松剎車”。那么，兩個(gè)剎車一起松，會(huì)不會(huì)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性更強(qiáng)？答案是，會(huì)。
雖然LAG-3和PD-1同為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它們介導(dǎo)不同的信號(hào)通路，能產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭。
并且，臨床前研究發(fā)現(xiàn)在人體腫瘤組織的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞上共表達(dá)LAG3和PD-1，理論上同時(shí)抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II這兩條信號(hào)通路可以更有效地解除免疫抑制，達(dá)到抗腫瘤效果。
也就是說(shuō)，同時(shí)松掉這兩個(gè)剎車，將會(huì)起到1+1>2的作用。
3月份，百時(shí)美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab，治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤獲批上市，也進(jìn)一步證明了LAG-3和PD-1協(xié)同作用機(jī)制的有效性。
圍繞著LAG-3+PD-1的聯(lián)合療法研發(fā)變得如火如荼，不過(guò)也有不少玩家瞄準(zhǔn)了LAG-/PD-1組合的另一種解題方法，雙抗。
有聯(lián)合療法的成功在前，LAG-3/PD-1雙抗的可行性被進(jìn)一步證明。那么，雙抗的表現(xiàn)會(huì)更好嗎？
潛在療效、耐藥性優(yōu)勢(shì)，雙抗能否彎道超車？
你可能會(huì)有疑惑，聯(lián)合療法已經(jīng)被證明可行，為何還要研發(fā)更復(fù)雜的雙抗？答案或許在于，與聯(lián)合療法相比，雙抗療法的作用會(huì)更強(qiáng)。
具體來(lái)說(shuō)，雙抗療法的提升空間主要在于兩方面。
一方面，多通路解除免疫檢查點(diǎn)抑制可以激發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤協(xié)同效應(yīng)。
LAG3/PD-1雙抗可以橋接PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞和LAG3陽(yáng)性細(xì)胞。這種橋接作用可以將表達(dá)PD-L1的腫瘤細(xì)胞與表達(dá)LAG-3的T細(xì)胞拉近，從而形成穩(wěn)定的T細(xì)胞抗原受體，進(jìn)一步激活T細(xì)胞，使得T細(xì)胞獲得更強(qiáng)的免疫激活能力。
以雙抗FS118為例，在臨床前實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)初步展示了LAG-3/PD-L1雙抗的更強(qiáng)效力。研究顯示，在高表達(dá)LAG-3、PD-L1的T細(xì)胞中，F(xiàn)S118比單一抗體或LAG-3/PD-L1組合成分顯示出更強(qiáng)的活性。
另一方面，雙抗的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)抗耐藥性的潛力。
雖然PD-1/PD-L1在對(duì)抗腫瘤方面有著強(qiáng)效的作用，但由于治療過(guò)程中的原發(fā)性和獲得性耐藥，有相當(dāng)一部分患者會(huì)逐漸無(wú)藥可用。
如今，LAG-3/PD-1雙抗或許有潛力能解決這一問(wèn)題。
一項(xiàng)對(duì)于小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，LAG-3的脫落對(duì)PD-1阻斷耐藥的作用。該研究表明，不能從T 細(xì)胞表面脫落的LAG-3會(huì)使小鼠對(duì)PD-1治療出現(xiàn)耐藥性。并且在臨床上，高表達(dá)的LAG-3往往和PD-1治療的不良結(jié)果相關(guān)。
這也就意味著，LAG-3表達(dá)的增加可能是導(dǎo)致患者產(chǎn)生PD-1 /PD-L1治療耐藥的機(jī)制之一。
而與LAG-3+PD-1聯(lián)合療法相比，雙抗能夠驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞表面LAG-3的脫落，以降低T細(xì)胞表面的LAG-3表達(dá)。
仍以FS118為例，其雙抗的設(shè)計(jì)增加了PD-L1介導(dǎo)的LAG-3脫落功能，以防止PD-1通路抑制后補(bǔ)償上調(diào)LAG3而產(chǎn)生的耐藥性。
在FS118單藥治療末線晚期PD-1耐藥頭頸鱗癌的臨床II試驗(yàn)中，已經(jīng)體現(xiàn)出雙抗設(shè)計(jì)解決PD-1耐藥的潛力。試驗(yàn)中獲得性耐藥患者的完全緩解、疾病穩(wěn)定時(shí)間長(zhǎng)于三個(gè)月，而初期耐藥的患者的疾病進(jìn)展、穩(wěn)定時(shí)間則要小于等于三個(gè)月。
不過(guò)，LAG-3/PD-1雙抗究竟能否達(dá)到比兩個(gè)單抗聯(lián)用更優(yōu)秀的協(xié)同效應(yīng)，還需要更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。
除了以上兩方面潛在優(yōu)勢(shì)，雙抗已被研究明確的優(yōu)勢(shì)還在于，比多個(gè)單抗聯(lián)用的使用更為方便。
未來(lái)，如果雙抗的潛在優(yōu)勢(shì)能夠獲得臨床實(shí)驗(yàn)證明，那么LAG-3/PD-1雙抗或許能夠完成對(duì)于LAG-3+PD-1聯(lián)合療法的彎道超車。
國(guó)內(nèi)玩家的LAG-3雙抗競(jìng)備賽
國(guó)內(nèi)也有不少玩家布局了LAG-3，不過(guò)相比之下更多玩家布局的是LAG-3單抗，LAG-3雙抗賽道的玩家寥寥無(wú)幾。
根據(jù)中金研報(bào)統(tǒng)計(jì)，截至3月21日，國(guó)內(nèi)藥企布局LAG-3雙抗的僅有再鼎醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物、岸邁生物四家。
其中，再鼎醫(yī)藥是進(jìn)度最快的。早在2018年，再鼎醫(yī)藥便從MacroGenics公司引進(jìn)了LAG-3/PD-1雙抗Tebotelimab。
在2020年SITC大會(huì)上公布的I期數(shù)據(jù)顯示，MGD013與HER2單抗聯(lián)用在晚期一線患者中初步總體緩解率 (ORR) 為40%。
在安全性方面，MGD01安全性良好，3級(jí)不良事件的發(fā)生率為19.4%，沒(méi)有4-5級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，MGD013最快的一項(xiàng)臨床研究已經(jīng)進(jìn)入三期，預(yù)計(jì)2023年完成?；蛟S在不久后，我們就能看到，LAG-3雙抗的真正實(shí)力如何。
在今年的ASCO大會(huì)上，康方生物也帶來(lái)了LAG-3/PD-1雙抗AK129的臨床前結(jié)果。
在臨床前研究中，AK129能夠效阻斷PD-1及LAG-3介導(dǎo)的免疫抑制，并且與PD-1+LAG-3的聯(lián)合療法相比，AK129雙抗可以介導(dǎo)更強(qiáng)的免疫激活。
另外，岸邁生物的雙抗EMB-02體內(nèi)活性研究結(jié)果也顯示，LAG-3/PD-1雙抗不僅比LAG-3單抗要好，也比LAG-3+PD-1聯(lián)用更好。
信達(dá)生物的IBI323則是同時(shí)靶向PD-L1、LAG-3的2+2對(duì)稱型的雙抗，根據(jù)2021年發(fā)表在《OncoImmunology》一篇論文，在臨床前研究中用IBI323雙重阻斷 PD-L1/LAG-3通路，能克服原發(fā)性和獲得性抗 PD-(L)1 耐藥性。
值得一提的是，信達(dá)生物是唯一一家，既布局了LAG-3單抗，又布局了LAG-3雙抗的玩家。由此不難猜測(cè)，信達(dá)生物對(duì)LAG-3抱有很大期望。
不過(guò)，以上這些研究大都處于早期，要想真正證明自家的LAG-3雙抗優(yōu)于聯(lián)合療法，還需要更多的臨床研究。
未來(lái)誰(shuí)能率先彎道超車呢？讓我們繼續(xù)看下去。