文｜推醫(yī)匯
目前肺癌仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。即使是早期肺癌，患者的整體生存預(yù)后也可能要落后于其他常見類型的早期癌癥，如結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌。由于早期肺癌患者同時(shí)存在局部/區(qū)域復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能，因此患者五年生存數(shù)據(jù)仍不理想。
手術(shù)是早期肺癌根治性治療的重要手段，但是絕大多數(shù)患者存在較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并因此而失去重要治愈機(jī)會(huì)。術(shù)前/術(shù)后給予患者以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療僅能提高患者五年生存約5%。
如何通過術(shù)前系統(tǒng)性藥物治療（新輔助治療）進(jìn)一步改善早期肺癌患者的生存預(yù)后，降低其術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呢？近日，Check-Mate 816研究的分析結(jié)果重磅公布，為我們帶來了好消息！
研究結(jié)果顯示
術(shù)前采用“免疫聯(lián)合化療”的新輔助治療方案對比單用化療，能顯著改善早期（ⅠB期至ⅢA期）可切除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的無事件生存期（EFS）和病理學(xué)完全緩解（pCR）率，且并不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率或影響接受手術(shù)治療的可行性。
論文作者強(qiáng)調(diào)
這項(xiàng)研究系“首次證實(shí)Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者在術(shù)前化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療能夠顯著改善預(yù)后”。值得關(guān)注的是，研究中患者的復(fù)發(fā)率降低近40%，也就是說有相當(dāng)比例的患者或能通過術(shù)前新輔助免疫治療進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)治愈目標(biāo)！
相關(guān)重要試驗(yàn)結(jié)果在2022年美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR 2022）上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。
約20%~25%確診為NSCLC的患者可接受手術(shù)切除治療。
但是近30%~55%的患者在根治性手術(shù)治療后存在復(fù)發(fā)或最終死亡的可能。
既往研究顯示，對于可切除的NSCLC患者而言，在手術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合術(shù)前新輔助以及術(shù)后輔助化療，對比單用手術(shù)治療在五年無復(fù)發(fā)生存或總生存方面帶來的獲益十分有限。
不僅如此，很少比例的患者能在術(shù)前新輔助化療方案治療后出現(xiàn)pCR（即肺部及淋巴結(jié)無殘余腫瘤細(xì)胞）。
通常而言，新輔助治療后出現(xiàn)病理學(xué)完全緩解的患者，其總生存和無進(jìn)展生存時(shí)間顯著延長。在肺癌患者的早期臨床試驗(yàn)中，基于納武利尤單抗的新輔助治療方案顯示出可觀的臨床療效，并能提高患者病理學(xué)完全緩解率。然而，免疫聯(lián)合化療新輔助治療方案的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果仍需大型3期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)一步加以證實(shí)。
Check-Mate 816研究是一項(xiàng)國際、標(biāo)簽開放、3期臨床試驗(yàn)，旨在評估可切除NSCLC患者接受納武利尤單抗聯(lián)合化療（3個(gè)周期）或單獨(dú)化療（3個(gè)周期）新輔助治療的安全性和療效差異。
研究中納入ⅠB期至ⅢA期可切除NSCLC患者（不存在ALK易位或EGFR突變），并按照1:1的比例隨機(jī)分配接受納武利尤單抗（360 mg）聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療，或單用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療進(jìn)行治療，新輔助治療3個(gè)周期后進(jìn)行手術(shù)切除（新輔助治療完成后6周內(nèi)），術(shù)后兩組患者均接受長達(dá)4個(gè)周期的輔助化療、放療或放療+化療。
研究主要終點(diǎn)為EFS和pCR率。關(guān)鍵終點(diǎn)包括主要病理緩解、至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間以及患者總生存。此外，研究還對所有接受治療患者的安全性進(jìn)行了評估。
結(jié)果顯示， 2017年3月至2019年11月期間當(dāng)前研究共招募773例患者，其中505例接受了隨機(jī)分組，358例患者被分配至納武利尤單抗聯(lián)合化療組（179例）或化療組（179例），每組176例患者接受了治療。
在患者至少隨訪21個(gè)月的基礎(chǔ)上，研究顯示，接受納武利尤單抗聯(lián)合化療方案治療的患者中位EFS為31.6個(gè)月（95%CI，30.2~未達(dá)到），接受化療治療的患者中位EFS為20.8個(gè)月（95%CI，14.0~26.7），兩組患者疾病進(jìn)展、疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.63（97.38%CI，0.43~0.91；P=0.005）。
接受不同治療的兩組患者EFS變化
治療1年后，聯(lián)合治療組無進(jìn)展生存或無復(fù)發(fā)生存的患者比例約為76.1%，化療組為63.4%。治療2年后，預(yù)估比例分別為63.8%和45.3%。研究中絕大多數(shù)亞組的EFS分析結(jié)果均支持納武利尤單抗聯(lián)合化療治療療效優(yōu)于單用化療。
值得關(guān)注的是
分析結(jié)果顯示，ⅢA期患者對比ⅠB期或Ⅱ期患者，PD-L1表達(dá)水平更高（≥1%）的患者對比于PD-L1表達(dá)水平較低（＜1%）的患者，非鱗癌患者對比鱗癌患者，前者的EFS獲益程度要更為顯著。
該項(xiàng)研究中，兩組患者出現(xiàn)pCR的比例分別為24.0%（95%CI，18.0~31.0）和2.2%（95%CI，0.6~5.6），比值比（OR）為13.94（99%CI，3.49~55.75；P<0.001），且無論患者疾病分期、PD-L1表達(dá)或組織學(xué)類型如何，研究中所有關(guān)鍵亞組的病pCR分析結(jié)果均支持納武利尤單抗聯(lián)合化療治療療效優(yōu)于單用化療。
此外，聯(lián)合治療對比單獨(dú)化療，患者的主要病理緩解比例也更高（36.9% vs. 8.9%；OR=5.70；95%CI，3.16~10.26）。
在首次預(yù)設(shè)中期分析中，兩組治療組患者的中位總生存數(shù)據(jù)尚未可得，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.57（99.67%CI，0.30~1.07），雖然未達(dá)到顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)，但顯示出潛在獲益趨勢。
在接受隨機(jī)分組的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組中分別有83.2%和75.4%的患者接受了手術(shù)。與單獨(dú)化療相比，聯(lián)合治療組患者微創(chuàng)手術(shù)更常見，肺切除術(shù)更少見，未觀察兩組患者手術(shù)延遲，治療相關(guān)不良事件的發(fā)生數(shù)量存在明顯差異。
安全性方面，納武利尤單抗聯(lián)合化療組和單用化療組患者分別有33.5%和36.9%出現(xiàn)3級或4級治療相關(guān)不良事件。
總體而言，研究結(jié)果證實(shí)：
納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療方案對比單用化療，能顯著延長可切除NSCLC患者的EFS，降低患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到37%。與此同時(shí)，免疫+化療新輔助組合提高了患者的pCR率，即從2.2%提高至24.0%，提高近14倍！
此外，其他關(guān)鍵預(yù)后指標(biāo)，如總生存、至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、主要病理緩解等，分析結(jié)果也均支持納武利尤單抗聯(lián)合化療治療療效優(yōu)于單用化療。安全性方面，在新輔助化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用納武利尤單抗并未增加患者不良事件的發(fā)生率，也并未影響患者手術(shù)的可行性。
值得關(guān)注的是，探索性分析發(fā)現(xiàn)，患者治療前ctDNA水平或可作為術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的潛在預(yù)測因子，術(shù)前新輔助治療如果能夠更好地清除患者體循環(huán)中的ctDNA，那么患者或許能夠取得更好的預(yù)后結(jié)果。
論文同期評論指出，目前早期肺癌的治療仍存在巨大挑戰(zhàn)，而新輔助治療在早期肺癌中的成功探索預(yù)示著肺癌治療新紀(jì)元的到來，如果我們能夠?qū)⒚庖呗?lián)合治療方案與抗腫瘤療效評估（如病理學(xué)完全緩解評估）有機(jī)結(jié)合在一起，那么未來將有望進(jìn)一步降低早期肺癌相關(guān)死亡。
參考文獻(xiàn)
[1] Patrick M. Forde, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer (May 24, 2018)， N Engl J Med 2018; 378:1976-1986. DOI: 10.1056/NEJMoa2202170