文｜推醫(yī)匯 

目前肺癌仍然是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。即使是早期肺癌，患者的整體生存預后也可能要落后于其他常見類型的早期癌癥，如結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌。由于早期肺癌患者同時存在局部/區(qū)域復發(fā)或轉(zhuǎn)移復發(fā)的可能，因此患者五年生存數(shù)據(jù)仍不理想。

手術是早期肺癌根治性治療的重要手段，但是絕大多數(shù)患者存在較高的術后復發(fā)風險，并因此而失去重要治愈機會。術前/術后給予患者以鉑類藥物為基礎的化療僅能提高患者五年生存約5%。

如何通過術前系統(tǒng)性藥物治療（新輔助治療）進一步改善早期肺癌患者的生存預后，降低其術后復發(fā)風險呢？近日，Check-Mate 816研究的分析結(jié)果重磅公布，為我們帶來了好消息！

研究結(jié)果顯示

術前采用“免疫聯(lián)合化療”的新輔助治療方案對比單用化療，能顯著改善早期（ⅠB期至ⅢA期）可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者的無事件生存期（EFS）和病理學完全緩解（pCR）率，且并不會增加不良事件的發(fā)生率或影響接受手術治療的可行性。

論文作者強調(diào)

這項研究系“首次證實Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者在術前化療的基礎上聯(lián)合免疫治療能夠顯著改善預后”。值得關注的是，研究中患者的復發(fā)率降低近40%，也就是說有相當比例的患者或能通過術前新輔助免疫治療進一步實現(xiàn)治愈目標！

相關重要試驗結(jié)果在2022年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR 2022）上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）。

約20%~25%確診為NSCLC的患者可接受手術切除治療。

但是近30%~55%的患者在根治性手術治療后存在復發(fā)或最終死亡的可能。

既往研究顯示，對于可切除的NSCLC患者而言，在手術的基礎上聯(lián)合術前新輔助以及術后輔助化療，對比單用手術治療在五年無復發(fā)生存或總生存方面帶來的獲益十分有限。

不僅如此，很少比例的患者能在術前新輔助化療方案治療后出現(xiàn)pCR（即肺部及淋巴結(jié)無殘余腫瘤細胞）。

通常而言，新輔助治療后出現(xiàn)病理學完全緩解的患者，其總生存和無進展生存時間顯著延長。在肺癌患者的早期臨床試驗中，基于納武利尤單抗的新輔助治療方案顯示出可觀的臨床療效，并能提高患者病理學完全緩解率。然而，免疫聯(lián)合化療新輔助治療方案的早期臨床試驗結(jié)果仍需大型3期臨床試驗的數(shù)據(jù)進一步加以證實。

Check-Mate 816研究是一項國際、標簽開放、3期臨床試驗，旨在評估可切除NSCLC患者接受納武利尤單抗聯(lián)合化療（3個周期）或單獨化療（3個周期）新輔助治療的安全性和療效差異。

研究中納入ⅠB期至ⅢA期可切除NSCLC患者（不存在ALK易位或EGFR突變），并按照1:1的比例隨機分配接受納武利尤單抗（360 mg）聯(lián)合以鉑類藥物為基礎的化療，或單用以鉑類藥物為基礎的化療進行治療，新輔助治療3個周期后進行手術切除（新輔助治療完成后6周內(nèi)），術后兩組患者均接受長達4個周期的輔助化療、放療或放療+化療。

研究主要終點為EFS和pCR率。關鍵終點包括主要病理緩解、至死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間以及患者總生存。此外，研究還對所有接受治療患者的安全性進行了評估。

結(jié)果顯示， 2017年3月至2019年11月期間當前研究共招募773例患者，其中505例接受了隨機分組，358例患者被分配至納武利尤單抗聯(lián)合化療組（179例）或化療組（179例），每組176例患者接受了治療。

在患者至少隨訪21個月的基礎上，研究顯示，接受納武利尤單抗聯(lián)合化療方案治療的患者中位EFS為31.6個月（95%CI，30.2~未達到），接受化療治療的患者中位EFS為20.8個月（95%CI，14.0~26.7），兩組患者疾病進展、疾病復發(fā)或死亡的風險比（HR）為0.63（97.38%CI，0.43~0.91；P=0.005）。

接受不同治療的兩組患者EFS變化

治療1年后，聯(lián)合治療組無進展生存或無復發(fā)生存的患者比例約為76.1%，化療組為63.4%。治療2年后，預估比例分別為63.8%和45.3%。研究中絕大多數(shù)亞組的EFS分析結(jié)果均支持納武利尤單抗聯(lián)合化療治療療效優(yōu)于單用化療。

值得關注的是

分析結(jié)果顯示，ⅢA期患者對比ⅠB期或Ⅱ期患者，PD-L1表達水平更高（≥1%）的患者對比于PD-L1表達水平較低（＜1%）的患者，非鱗癌患者對比鱗癌患者，前者的EFS獲益程度要更為顯著。

該項研究中，兩組患者出現(xiàn)pCR的比例分別為24.0%（95%CI，18.0~31.0）和2.2%（95%CI，0.6~5.6），比值比（OR）為13.94（99%CI，3.49~55.75；P<0.001），且無論患者疾病分期、PD-L1表達或組織學類型如何，研究中所有關鍵亞組的病pCR分析結(jié)果均支持納武利尤單抗聯(lián)合化療治療療效優(yōu)于單用化療。

此外，聯(lián)合治療對比單獨化療，患者的主要病理緩解比例也更高（36.9% vs. 8.9%；OR=5.70；95%CI，3.16~10.26）。

在首次預設中期分析中，兩組治療組患者的中位總生存數(shù)據(jù)尚未可得，死亡風險比為0.57（99.67%CI，0.30~1.07），雖然未達到顯著性差異標準，但顯示出潛在獲益趨勢。

在接受隨機分組的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組中分別有83.2%和75.4%的患者接受了手術。與單獨化療相比，聯(lián)合治療組患者微創(chuàng)手術更常見，肺切除術更少見，未觀察兩組患者手術延遲，治療相關不良事件的發(fā)生數(shù)量存在明顯差異。

安全性方面，納武利尤單抗聯(lián)合化療組和單用化療組患者分別有33.5%和36.9%出現(xiàn)3級或4級治療相關不良事件。

總體而言，研究結(jié)果證實：

納武利尤單抗聯(lián)合化療新輔助治療方案對比單用化療，能顯著延長可切除NSCLC患者的EFS，降低患者疾病進展、復發(fā)或相關死亡的風險達到37%。與此同時，免疫+化療新輔助組合提高了患者的pCR率，即從2.2%提高至24.0%，提高近14倍！

此外，其他關鍵預后指標，如總生存、至死亡或遠處轉(zhuǎn)移時間、主要病理緩解等，分析結(jié)果也均支持納武利尤單抗聯(lián)合化療治療療效優(yōu)于單用化療。安全性方面，在新輔助化療的基礎上聯(lián)合使用納武利尤單抗并未增加患者不良事件的發(fā)生率，也并未影響患者手術的可行性。

值得關注的是，探索性分析發(fā)現(xiàn)，患者治療前ctDNA水平或可作為術后疾病復發(fā)的潛在預測因子，術前新輔助治療如果能夠更好地清除患者體循環(huán)中的ctDNA，那么患者或許能夠取得更好的預后結(jié)果。

論文同期評論指出，目前早期肺癌的治療仍存在巨大挑戰(zhàn)，而新輔助治療在早期肺癌中的成功探索預示著肺癌治療新紀元的到來，如果我們能夠?qū)⒚庖呗?lián)合治療方案與抗腫瘤療效評估（如病理學完全緩解評估）有機結(jié)合在一起，那么未來將有望進一步降低早期肺癌相關死亡。

參考文獻

[1] Patrick M. Forde, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer (May 24, 2018)， N Engl J Med 2018; 378:1976-1986. DOI: 10.1056/NEJMoa2202170