文｜推醫(yī)匯  

根據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)，肺癌是全球第二大最常被診斷的癌癥，占所有新診斷癌癥的11.4%。而非小細胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的84%。目前NSCLC的治療雖然取得了不少進展，但許多患者仍然沒有應(yīng)答或最終出現(xiàn)疾病進展。因此還需提供更多的治療方案，以帶給患者持久的生存獲益。 

在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，免疫治療已被確立為一線標(biāo)準(zhǔn)治療，無論是單獨治療還是聯(lián)合化療。Nivolumab和ipilimumab是具有獨特但作用機制互補的免疫檢查點抑制劑，分別靶向程序性細胞死亡受體-1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）。

在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會期間，有兩項3期研究（CheckMate 9LA和CheckMate 227）展示，分別評估了nivolumab+ipilimumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療對比單獨化療在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的長期（3年和5年）生存獲益。這兩項研究均被評為重磅研究摘要（LBA）。

CheckMate 9LA研究：nivolumab+ipilimumab+化療對比單獨化療帶給轉(zhuǎn)移性NSCLC患者3年生存獲益

該研究納入無已知致敏性EGFR/ALK突變、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)≤1的4期或復(fù)發(fā)性NSCLC成人患者，并將其按1:1隨機分配至nivolumab 360 mg Q3W+ipilimumab 1 mg/kg Q6W+2個化療周期（n=361）或4個單獨化療周期（n=358）組。患者按腫瘤PD-L1表達、性別和組織學(xué)進行分層。單獨化療組中的非鱗狀NSCLC患者可接受培美曲塞維持治療。評估包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

結(jié)果顯示：

• 在至少36.1個月的隨訪中，nivolumab+ipilimumab+化療對比單獨化療帶給患者長期、持久的OS獲益（3年OS率為27% vs. 19%；HR 0.74[95% CI，0.62~0.87]）。在所有隨機化患者和大多數(shù)亞組中均觀察到nivolumab+ipilimumab+化療與單獨化療相比的臨床獲益，無論PD-L1表達水平或組織學(xué)如何。

• 在對KRAS和STK11等可評估突變的患者進行的探索性分析中，與化療相比，nivolumab+ipilimumab+化療顯示OS有所改善（中位OS，16.3個月 vs. 13.1個月）。在攜帶或不攜帶KRAS突變的患者中，nivolumab+ipilimumab+化療對比單獨化療的OS延長趨勢相似（中位OS，突變型：19.2個月 vs. 13.5個月；野生型：15.6個月 vs. 12.7個月）。攜帶或不攜帶STK11突變的結(jié)果亦如此（突變型：13.8個月 vs. 10.7個月；野生型：17.8個月 vs. 13.9個月）。

• 此外，在延長隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

綜上所述，在至少3年的隨訪中，nivolumab+ipilimumab+化療對比單獨化療在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中表現(xiàn)出長期、持久的療效獲益。無論KRAS和STK11突變情況如何，均觀察到nivolumab+ipilimumab+化療對比單獨化療的生存獲益。

CheckMate 227研究：nivolumab+ipilimumab對比單獨化療帶給轉(zhuǎn)移性NSCLC患者5年生存獲益

該研究納入既往未經(jīng)治療的無已知EGFR/ALK突變、ECOG表現(xiàn)狀態(tài)≤1的4期或復(fù)發(fā)性NSCLC成人患者，并按組織學(xué)分層。

• 腫瘤PD-L1≥1%的患者（N=1189）按1:1:1的比例隨機接受nivolumab（3 mg/kg Q2W）+ipilimumab（1 mg/kg Q6W）、nivolumab（240 mg Q2W）或單獨化療。

• 腫瘤PD-L1<1%的患者（N=550）按1:1:1的比例隨機接受nivolumab+ipilimumab、nivolumab（360 mg Q3W）+化療或單獨化療。

患者接受治療直至疾病進展、出現(xiàn)不良反應(yīng)或免疫治療≤2年。評估包括OS、PFS、ORR、緩解持續(xù)時間（DOR）和無治療間期。

結(jié)果顯示：

• 在至少61.3個月的隨訪中，腫瘤PD-L1≥1%的患者采用nivolumab+ipilimumab治療對比單獨化療獲得了持續(xù)的長期的OS獲益（HR 0.77[95% CI 0.66~0.91]）；5年OS率分別為24%（nivolumab+ipilimumab）、17%（nivolumab）和14%（化療）。

• 在腫瘤PD-L1<1%的患者中，nivolumab+ipilimumab與單獨化療相比，OS獲益也持續(xù)存在（HR 0.65[95% CI 0.52~0.81]）；5年OS率分別為19%（nivolumab+ipilimumab）、10%（nivolumab+化療）和7%（化療）。

▲通過PD-L1表達觀察nivolumab + ipilimumab對比單獨化療的療效（截圖來源：參考資料[4]）

• 此外，在nivolumab+ipilimumab組5年存活的患者中，分別有66%（PD-L1≥1%）和64%（PD-L1<1%）在停藥后≥3年是沒有進行治療的；nivolumab±ipilimumab治療的中位持續(xù)時間為17.7（0~25.5）個月（PD-L1≥1%）和9.5（0~25.1）個月（PD-L1<1%）。

• 未觀察到新的安全性信號。

綜上所述，在至少5年的隨訪中，nivolumab+ipilimumab與單獨化療相比，無論PD-L1表達如何，在既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中繼續(xù)提供長期、持久的臨床益處。nivolumab+ipilimumab提高了5年生存率，且這些患者中的大多數(shù)在停藥后≥3年是沒有進行治療的。

參考資料

[1] Dickhoff C, et al., (2020). Ipilimumab plus nivolumab and chemoradiotherapy followed by surgery in patients with resectable and borderline resectable T3-4N0-1 non-small cell lung cancer: the INCREASE trial. BMC Cancer, doi: 10.1186/s12885-020-07263-9. 

[2] Polyzoi M, et al., (2022). Cost-effectiveness analysis of nivolumab plus ipilimumab plus two cycles of platinum-doublet chemotherapy versus platinum-doublet chemotherapy alone for first-line treatment of stage IV or recurrent non-small cell lung cancer in the United States. J Med Econ, doi: 10.1080/13696998.2022.2048573. 

[3] Luis G. Paz-Ares, et al., (2022). First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of chemotherapy (chemo) versus chemo alone (4 cycles) in patients (pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): 3-year update from CheckMate 9LA. J Clin Oncol 40, DOI：10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9026

[4] Julie R. Brahmer, et al., (2022). Five-year survival outcomes with nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC): Results from CheckMate 227. J Clin Oncol 40, DOI：10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9025