文|財健道 吳妮
編輯|楊中旭
制圖|劉正
6月6日，在全球藥企一同秀肌肉的ASCO大會上，罕見出現(xiàn)了全場起立鼓掌的一幕。
此時站在臺上的主角是阿斯利康(AZN)和第一三共共同研發(fā)的Enhertu（DS-8201，簡稱T-DXd）。
阿斯利康和第一三共匯報了DESTINY-Breast 04研究結(jié)果，顯示T-DXd在HER2低表達領域的重要突破：與醫(yī)生選擇的化療方案相比，T-DXd將HR陽性、HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了49%。T-DXd治療組患者的中位PFS為10.1個月，而化療組患者為5.4個月。
HER2低表達患者在整個乳腺癌中占比45%-55%，但此前沒有單獨分類，而是被歸為HER2陰性的亞型中。HER2基因是乳腺癌重要的驅(qū)動因子之一，一直以來，乳腺癌的靶向藥治療僅限于HER2陽性（免疫組化3+FISH擴增），從曲妥珠單抗單靶、雙靶（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗），再到T-DM1（ADC藥物），不斷升級。而HER2陰性患者缺乏靶向藥物的治療。
DESTINY-Breast04研究像平地一聲雷，給HER2低表達這一未被滿足的治療需求帶來更多希望。
“現(xiàn)在有了T-DXd，HER2低表達患者將回歸大眾視野，得到單獨審視。” 海南省腫瘤醫(yī)院乳腺科專家蔣銳認為，既往的HER2陰/陽性的分類，以后可能會改成HER2低表達、HER2中表達和HER2高表達。
除了HER2低表達，阿斯利康/第一三共開展了八項DESTINY-Breast系列研究，在DESTINY-Breast 04之前的三項研究結(jié)果，分別驗證了其用于HER2陽性乳腺癌的后線治療、T-DM1經(jīng)治的HER2陽性晚期乳腺癌患者治療、HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的有效性和安全性。
不僅是乳腺癌領域，T-DXd在胃癌也有不俗的表現(xiàn)，可謂多面開花。
T-DXd是怎么做到的？給國內(nèi)布局ADC的企業(yè)帶來哪些警示？
01、T-DXd憑什么贏得滿堂彩
T-DXd的神奇之處要從ADC藥物的特性說起。ADC藥物是在單體藥物基礎上，用某種特定的連接物（Linker），以特定方式將小分子細胞毒藥物（）結(jié)合起來。這樣既能保持單抗藥物的高特異性，又不丟失小分子藥物的高活性，從而提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。
ADC藥物的屬性就是更高更強，T-DXd又在前任ADC藥物基礎上做了改良和升級。
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院余科達教授在解讀該研究提到，同樣作為靶向HER2的ADC類藥物T-DXd，是由人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體、四肽可裂解連接子、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑（DXd）有效載荷等主要三部分構(gòu)成。相較于“初代”ADC，“新生代”ADC藥物T-DXd具有更高的藥物抗體比（DAR：4.5 vs 8），連接子具有可裂解性，具有抗腫瘤“旁觀者效應”等優(yōu)勢。
據(jù)蔣銳所說，目前T-DXd在臨床中大多數(shù)時候作為后線療法，且仍能發(fā)揮效果。因為T-DXd攜帶的化療藥物更多，能夠起到更強的殺傷腫瘤的作用，因此能夠突破前線療法的天花板。
不過，在DESTINY-Breast系列研究中T-DXd已經(jīng)確立了二線治療地位，蔣銳認為，新藥都是從后線做起,經(jīng)后線證實有效的藥物往往都會往前推，T-DXd的前移也是有可能的。
T-DXd的有效性已經(jīng)被反復驗證，但安全性方面令專家們有些擔憂。
在DESTINY-Breast 04臨床試驗中，間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎發(fā)生率為12.1%，大多數(shù)（10%）主要是低級（1級或2級）事件，報告5次3級事件（1.3%），未報告4級事件，報告3次5級（0.8%）事件。
美中愛瑞腫瘤醫(yī)院乳腺科主任潘永表示：雖然DESTINY-Breast 04中，T-DXd取得了很好的療效，但間質(zhì)性肺炎的副作用需要我們特別注意。既往的經(jīng)驗是，如果患者在服用過程中，副作用表現(xiàn)是1-2級，但有確切、良好的療效，我們MDT后，會考慮減量或在激素保護下繼續(xù)使用T-DXd。如果患者的表現(xiàn)在3級以上，出現(xiàn)了嚴重的間質(zhì)性的肺炎，而且療效不佳時，我們則會停藥，用大劑量的激素把副作用盡快控制，為后續(xù)治療做準備。但這樣一來，要耽誤一個多月的治療時間，對于這種晚期病人來講，這一個月可能非常關鍵。
總的來說，從上述試驗數(shù)據(jù)來看，嚴重的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較低，大多數(shù)情況尚處于可控范圍內(nèi)。
對于癌癥晚期患者來說，在考慮副作用之前，先吃上更要緊。
T-DXd已在美國、日本、歐盟、中國香港等國家和地區(qū)獲批上市。雖然尚未在中國內(nèi)地上市，但已經(jīng)在2022年5月納入CDE優(yōu)先審評，獲批指日可待。
得益于國家的先行先試創(chuàng)新政策，T-DXd已經(jīng)于2022年2月落地海南博鰲，患者可以在海南博鰲超級醫(yī)院、瑞金海南醫(yī)院、博鰲恒大國際醫(yī)院、博鰲國際醫(yī)院等醫(yī)院申請使用。據(jù)悉，整個申請流程需要兩個月左右。
難住患者的可能是價格。T-DXd在國內(nèi)的價格，從2020年的20萬/周期（21天），降價到6萬/周期，常人依然難以承受。
幸運的是，T-DXd共準入了7個省市的惠民保和8個海外特藥目錄。以上海的滬惠保為例，以下適應癥患者可申請T-DXd的賠付：既往化療后不可切除或復發(fā)性HER2陽性乳腺癌（僅限于標準治療難治或?qū)ζ洳荒褪艿幕颊撸┌Y化療后進展的不可切除的晚期或復發(fā)性HER2陽性胃癌。非既往癥患者可享受70%賠付，對于既往癥患者也可享受30%賠付比例，大大降低了患者的治療經(jīng)濟壓力。
02、珠玉在前，國產(chǎn)ADC還有機會嗎
截止目前，我國已獲批準使用的ADC類藥物有三種，分別是以HER2為靶點的恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗和以CD30為靶點的維布妥昔單抗。
隨著T-DXd不斷獲得新進展，恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗首當其沖。
榮昌生物（09995.HK）的維迪西妥單抗儼然成為T-DXd的國產(chǎn)平替。蔣銳說：“如果患者到了不得不用ADC藥物的地步，但用不起T-DXd時，我們會推薦患者用榮昌生物的ADC，售價1.5萬左右/周期，價格相差四倍?！?/p>
恩美曲妥珠單抗也在T-DXd在國內(nèi)申報前降價，降幅超過50%，接近了醫(yī)保談判的平均降價幅度。這不難理解，就目前的趨勢來看，T-DXd很可能布局恩美曲妥珠單抗所有的適應癥，試圖全方位的壓制。
根據(jù)中信證券研報數(shù)據(jù)，截至2021年底，國內(nèi)在研HER2 ADC便多達22款。且大部分在研ADC藥物多是以恩美曲妥珠單抗為藍本，目標是成為恩美曲妥珠單抗的me too或me better產(chǎn)品。
但之前的天花板已經(jīng)被打破，當恩美曲妥珠單抗尚且處于被動地位時，后來者的壓力自然更大。
從本次ASCO年會國內(nèi)企業(yè)報道的ADC產(chǎn)品來看，都聚焦在HER2領域，參與的企業(yè)有榮昌生物、樂普生物（2157.HK）、科倫藥業(yè)（002422.SZ）等，主要報道的瘤種為尿路上皮癌與乳腺癌。
在浩悅資本資深合伙人李逸石看來，和T-DXd狹路相逢的國產(chǎn)ADC，想要突破重圍，最好的選擇是尋找新的創(chuàng)新點。否則，做出一款me-worse，靠更低的價格、更小適應癥上市的話，很可能無利可圖。
其實ADC的差異性開發(fā)存在諸多可能性。不同于單抗藥物，ADC藥物研發(fā)涉及抗體、毒性分子、鏈接子三部分，三項組合不同，鏈接方式差異都可能導致療效和安全性產(chǎn)生巨大影響，另外適應癥范圍的差異，新技術的應用等都為后來者提供了創(chuàng)新的機會。
蔣銳提出T-DXd在安全性方面還有提升的空間，在腫瘤晚期的時候，病人的身體條件都非常差，所以副作用能不能耐受也是很重要的，很多時候一款藥贏就贏在安全性上面。
潘永提出，新興靶點Trop-2的ADC藥物也很有價值。“Trop-2靶點在胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤也會處于高表達狀態(tài)。如果這些腫瘤患者既往治療無效，Trop-2也將是一個很有前途的發(fā)力點。吉利德研發(fā)的靶向Trop-2 ADC sacituzumab在三陰性乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌治療中均取得了不錯的成績。其他癌腫的臨床試驗也在進行中，我們期待更多好的數(shù)據(jù)出現(xiàn)，為腫瘤病人提供更多選擇。”
據(jù)《財健道》不完全統(tǒng)計，目前國內(nèi)有產(chǎn)品進入臨床階段的國產(chǎn)ADC藥物企業(yè)共13家。雖然競爭激烈，但李逸石認為，不會出現(xiàn)和PD-1賽道那樣的行業(yè)內(nèi)卷。
對PD-1來說，靶點的選擇僅僅只是決定研發(fā)成功與否的關鍵因素之一。發(fā)現(xiàn)靶點之后的流程，比如進行抗體篩選、序列設計和優(yōu)化，在如今的抗體行業(yè)已經(jīng)有比較成熟的流程和體系，因此眾多藥企能夠一擁而上。而ADC藥物在靶點選擇上以經(jīng)典靶點為主，更關鍵的是抗體的優(yōu)化（包括親和力、內(nèi)吞效應等）、毒素的選擇（包括毒性、半衰期、疏水和透膜性等）、連接子的選擇（包括血液中的穩(wěn)定性和腫瘤組織附近的特異性斷裂等），每個環(huán)節(jié)都有需要克服的技術難點。更不用說從生產(chǎn)工藝來看，ADC藥物比抗體難很多，考驗的是藥企的系統(tǒng)能力?！熬蛻{這兩點ADC藥物不會那么容易卷起來，更說明擁有底層創(chuàng)新和系統(tǒng)能力的藥企不容易受到內(nèi)卷的影響。”李逸石說。
跨國藥企“泰山壓頂式”的沖擊，提醒ADC藥物的研發(fā)目標不是及格，而是沖頂；ADC藥物特性導致的差異化競爭方式，要求ADC藥物的研發(fā)方式不是模仿，而是創(chuàng)新。
創(chuàng)新是少數(shù)人的事情。如果做不到創(chuàng)新，和百奧泰一樣提前退出競爭也無可厚非，它們在發(fā)現(xiàn)難以突破重圍時終止研發(fā)和試驗，能夠避免臨床研發(fā)和市場風險，將資源集中在一些真正能夠?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新的領域。正如T-DXd帶給國產(chǎn)藥企的警示一樣，掌聲會送給真正的創(chuàng)新。
（作者系《財經(jīng)》研究員，文中蔣銳為化名）
