文｜氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
在人類2-3萬個(gè)基因組中，TP53基因絕對是一個(gè)令醫(yī)學(xué)界又愛又恨的存在。
令人愛的是，TP53所編碼的P53蛋白，會在人體內(nèi)兢兢業(yè)業(yè)，尋找并修復(fù)那些被損傷的DNA，避免其帶領(lǐng)細(xì)胞走向歧途成為癌細(xì)胞。
令人恨的是，這些本該守護(hù)人體基因的P53蛋白又時(shí)常掉鏈子，出現(xiàn)一些沒有活性甚至幫助癌細(xì)胞的突變型。并且，P53突變廣泛存在，在超過50%的癌細(xì)胞中，都發(fā)現(xiàn)了突變的P53蛋白。這也讓P53看上去是一個(gè)極具潛力的廣譜抗癌靶點(diǎn)。
但歷經(jīng)40年，人類對這些突變的P53蛋白還束手無措，至今仍未有P53藥物獲批上市，羅氏、強(qiáng)生、諾華等大藥企紛紛折戟于此，強(qiáng)生、默沙東也先后宣布暫停相關(guān)的研究項(xiàng)目。
P53早已被行業(yè)定義為極難攻克的靶點(diǎn)之一。然而，面對不可成藥的P53及其潛在廣譜特性，仍有不少海內(nèi)外藥企繼續(xù)挑戰(zhàn)。PMV公司以及亞盛醫(yī)藥，均在ASCO年會上披露了最新臨床數(shù)據(jù)，且初步表現(xiàn)出不錯(cuò)的潛力。
未來，P53究竟會成為下一個(gè)廣譜抗癌藥，還是繼續(xù)吞噬藥企的研發(fā)黑洞？
亦正亦邪的“分子警察”P53
我們都知道，癌癥其實(shí)是人類體內(nèi)基因突變產(chǎn)生的惡果。
不過，面對可能潛在的基因突變風(fēng)險(xiǎn)，人體也并未坐以待斃。在人體內(nèi)有不少抑癌基因，一直在與可能發(fā)生的基因突變作斗爭。
具體來說，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中離不開兩種類型的基因，一種是致癌基因，另一種是抑癌基因。
其中，抑癌基因是人體的健康衛(wèi)士，一直在為保衛(wèi)我們的健康不斷奮斗。在眾多的抑癌基因中，TP53是最為人所熟悉的健康衛(wèi)士之一。
早在1979年，科學(xué)家便鑒定出TP53基因所編碼的P53蛋白。更準(zhǔn)確地說，鑒定出的是具有致癌作用的P53突變蛋白株。
這也使得原本具有抑癌作用的P53蛋白被誤解了近十年。直到1989年，科學(xué)家終于為野生型P53正名。
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，野生型P53不但不會致癌，反而是人類對抗癌癥的好幫手。它能夠調(diào)控細(xì)胞周期，幫助修復(fù)損傷的細(xì)胞DNA，還能夠使得受損細(xì)胞凋亡。
也正因此，P53也被形象地稱為“分子警察”。
作為“分子警察”的P53蛋白每天都在勤勞巡邏，檢測人體中是否有因?yàn)檩椛洹⒀趸?、致癌等因素?fù)p傷的DNA。一旦發(fā)現(xiàn)，P53就會在它們細(xì)胞分裂前進(jìn)行修復(fù)，以免損傷的DNA導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)癌變的風(fēng)險(xiǎn)。
如果P53發(fā)現(xiàn)有一些冥頑不靈的DNA，在修復(fù)后仍會引發(fā)細(xì)胞癌變，或者根本無法修復(fù)，P53就會誘導(dǎo)這些損傷的細(xì)胞凋亡。
那么，既然有P53這個(gè)“分子警察”在，為什么人體的細(xì)胞還是會出現(xiàn)癌變呢？原因之一在于，P53的隊(duì)伍中也會出現(xiàn)“叛徒”。
有的P53蛋白會出現(xiàn)突變，突變后其空間構(gòu)象發(fā)生了改變，也就失去了活性。此時(shí)的P53非但不能抑制癌細(xì)胞的生長，反而會助紂為虐，成為致癌的推手。比如，誘導(dǎo)對癌癥藥物的耐藥性、促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散、生長，抑制癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞內(nèi)血管生成等。
研究發(fā)現(xiàn)，在大約50%的癌細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)突變P53的存在。因此，如何拯救“墮落”的分子警察，使得P53恢復(fù)其原本功能，成了癌癥藥物研發(fā)的重要課題。
“復(fù)活”P53的艱難之路
遺憾的是，P53雖已被發(fā)現(xiàn)40余年，但目前為止圍繞P53研發(fā)的藥物都以失敗告終。
因?yàn)椋牖謴?fù)P53藥物的活性困難重重。
首先，開發(fā)靶向P53的藥物需要激活蛋白的活性。然而，激活蛋白的活性要比抑制蛋白活性難得多。畢竟讓壞人學(xué)好，可比讓好人學(xué)壞要難得多。
而且，在激活蛋白活性這方面，也沒有什么成功的例子可以借鑒。目前為止，靶向抑癌蛋白的藥物研發(fā)幾乎沒有什么成功的案例。
根據(jù)《自然》雜志的一項(xiàng)研究，臨床上100多個(gè)靶向藥物幾乎都是靶向致癌蛋白的，并沒有一種是靶向抑癌蛋白的。
說白了，“復(fù)活”P53這條路到底能不能走得通，還是個(gè)未知數(shù)。
已經(jīng)有不少藥物，在恢復(fù)P53活性的路上栽了跟頭。比如，曾經(jīng)備受期待的Eprenetapopt就是一個(gè)典型案例。
從機(jī)制上來說，Eprenetapopt能夠重塑突變折疊錯(cuò)誤的P53蛋白，將其重新激活為野生型結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮其抑癌作用。
這個(gè)機(jī)制不僅聽上去神奇，在治療TP53突變的骨髓增生異常綜合征或急性髓細(xì)胞白血病的臨床1b/2期研究中，也確實(shí)展現(xiàn)出了一定的效果。
但在2020年12月28日，Aprea Therapeutics公布，Eprenetapopt臨床Ⅲ期研究并沒有達(dá)到臨床終點(diǎn)。這也使得Aprea Therapeutics的股價(jià)暴跌78.08%，由前一日的25.09美元/股跌至5.5美元/股，目前其最新股價(jià)不足1美元。這便是新藥研發(fā)的“殘酷”之處。
其次，更艱難的是，P53是與RAS、MYC齊名的三大不可成藥靶點(diǎn)之一。P53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結(jié)合，這也使得P53很難成藥。
不過，只要思想不滑坡，辦法總比困難多。
對于這些難題，不少藥企選擇“曲線救國”，通過抑制P53與其他蛋白的結(jié)合來恢復(fù)P53的功能。
其中，MDM2成為了不少藥企的選擇。MDM2是P53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，在正常細(xì)胞中MDM2會介導(dǎo)P53的降解，使得P53蛋白維持在低水平。
羅氏的RG7112就是一款MDM2抑制藥物，其通過抑制MDM2，來抑制MDM2降解P53。不過，在臨床試驗(yàn)中，患者需要服用高劑量的RG7112才能起效。而高劑量的藥物帶來了胃腸道毒性、中性粒細(xì)胞和血小板減少等多種毒性。因而，需要更為有效的MDM2抑制劑，才能減少藥物毒性。
為此，羅氏又開發(fā)了強(qiáng)效MDM2抑制劑Idasanutlin。
Idasanutlin通過選擇性結(jié)合MDM2表面的P53位點(diǎn)，使得MDM2無法與P53結(jié)合，P53也就無法被降解。留下來的P53便可以繼續(xù)行使監(jiān)督功能，殺死那些具有癌變傾向的細(xì)胞。
彼時(shí)，人們對這一藥物寄予厚望。在媒體評選的2019年最具潛力的創(chuàng)新藥中，Idasanutlin赫然在列。
但就在2020年，羅氏的強(qiáng)效口服MDM2蛋白抑制劑又一次失敗了。
羅氏也并非大藥企中唯一在P53蛋白上折戟的。
過去的十幾年里，如強(qiáng)生、賽諾菲、默沙東都曾在這個(gè)靶點(diǎn)的研究上鎩羽而歸?；诖?，P53一度被認(rèn)為可能是一條“死胡同”。
好在，仍然有一些人在堅(jiān)持破解這個(gè)不可成藥靶點(diǎn)。
研發(fā)又現(xiàn)曙光，下一個(gè)血與蜜之地？
近期，一些藥企的研發(fā)又為P53近四十年的研發(fā)之路，帶來了一絲曙光。
比如，PMV公司的PC14586就是一款初具潛力的P53激活劑。在今年ASCO年會議論文摘要中，PC14586交出了一份看起來很不錯(cuò)的答卷。
PC14586是一款P53突變Y220C激動劑。P53突變體種類繁多，迄今為止已發(fā)現(xiàn)超過 25000個(gè)獨(dú)特的P53突變，若是想要一刀切來解決所有的突變體，可能性并不大。
所以，PC14586選擇以P53眾多熱點(diǎn)突變中的Y220C突變來下手。PC14586通過選擇性地糾正由特定P53突變Y220C引起的P53錯(cuò)誤折疊，同時(shí)保留野生型P53，以達(dá)到恢復(fù)P53活性、抗腫瘤的作用。
簡單來說，就是將壞掉的P53結(jié)構(gòu)恢復(fù)。
根據(jù)PMV公司披露的臨床數(shù)據(jù)，截至2月8日，在29例既往接受過3線以上治療的患者中，21例可評估效果的患者中有5例，也就是23%的患者達(dá)到了部分緩解。
這5例患者中，包括小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺患者。這也說明，未來P53激動劑很有可能成為一個(gè)廣譜抗癌藥。而這也正是吸引眾多藥企前赴后繼開發(fā)P53的重要原因。
在安全性方面，PC14586初步表現(xiàn)良好，79%的患者中觀察到治療相關(guān)不良反應(yīng)。其中兩位患者是3級不良反應(yīng)，其余均為以、1/2級不良反應(yīng)。
無論是廣譜性還是安全性，PC14586均初步展現(xiàn)出效果。
在國內(nèi)，也有一些玩家致力于P53靶點(diǎn)研發(fā)，比如德琪醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、賽百諾等等。其中，亞盛醫(yī)藥研發(fā)的MDM2抑制劑APG-115，在ASCO年會官網(wǎng)上公布了最新的臨床研究摘要。
摘要顯示，在APG-115聯(lián)合K藥治療成人及兒童實(shí)體瘤患者的II期臨床中，對PD-1/PD-L1抑制劑耐藥的黑色素瘤隊(duì)列中38個(gè)病人療效可評估，客觀緩解率為為13％。其中，有2例患者完全緩解，皮膚黑色素瘤和葡萄膜（眼）黑色素瘤亞組的客觀緩解率分別為24%和9%。
在PD-1 / PD-L1抑制劑耐藥的NSCLC、尿路上皮癌和脂肪肉瘤隊(duì)列中，分別有1例確認(rèn)PR（部分緩解）。這也初步說明，APG-115對于多個(gè)癌種都有抗腫瘤活性。
未來，這些后來者能否改變P53不可成藥的命運(yùn)還未可知。但可以確定的是，一旦成藥，將意味著一款新的重磅靶向藥物為癌癥患者帶來希望，同時(shí)也將為藥企帶來可觀的回報(bào)；反之，等待藥企的可能是研發(fā)費(fèi)用付諸東流，甚至如Aprea Therapeutics般的暴跌。
但在一款潛在“不限瘤種”的廣譜抗癌藥面前，這些風(fēng)險(xiǎn)總是值得的。