文|錦緞研究院 俊宏
眾所周知，創(chuàng)新藥研發(fā)迄今仍逃不開“雙十定律”——研發(fā)費(fèi)用10億美元，研發(fā)周期10年。高投入與高風(fēng)險，不僅考驗(yàn)投資人的耐性與運(yùn)氣，更令憧憬于改變產(chǎn)業(yè)格局與人類健康命運(yùn)的創(chuàng)新藥公司與科學(xué)家，長期徘徊于“一念天堂一念地獄”之間。
就在5月27日，天境生物(NASDAQ:IMAB)公布其“CD73抗體尤萊利單抗藥物”的中國II期臨床研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在19例可評估療效患者中，5 例達(dá)到部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)為 26%；9 例疾病穩(wěn)定(SD)，疾病控制率(DCR)為 73.7%。
有評論人士認(rèn)為，兩藥聯(lián)用26%的ORR，可能單用PD-1也不比這個數(shù)據(jù)差多少，這吃了和沒吃有啥區(qū)別嗎？二級市場隨之投出不信任票，天境生物市值本來就日漸萎靡的市值被一刀砍翻，當(dāng)日重挫26.88%。這則案例，也再度印證了創(chuàng)新藥研發(fā)之難，對于醫(yī)藥公司而言如同一場“生死劫”。
圖：天境生物市值；來源：雪球
如何能通過技術(shù)革命，“更快、更好、更強(qiáng)”地進(jìn)行新藥研發(fā)，從本質(zhì)上實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥公司“逆天改命”式救贖？在這個問題上，除了祈禱，更多的創(chuàng)新藥公司正將希望寄托在“AI‘制藥’”上——
隨著賽諾菲與英國藥物研發(fā)AI技術(shù)服務(wù)提供商Exscientia達(dá)成了一筆52億美元的AI制藥大單；英矽智能，半年內(nèi)兩次宣布發(fā)現(xiàn)新藥，并率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)新階段；阿斯利康、默克、輝瑞、梯瓦等制藥巨頭聯(lián)合建立的AI藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室AION Labs宣布正式啟動……各界無不期待“AI‘制藥’”重新定義制藥流程，為世界帶來一場巨大變革。
那么，AI制藥到底是什么？
01、AI如何“制藥”？
19世紀(jì)以前，人們主要利用天然植物、動物、礦物直接用于部分疾病的治療。例如《本草綱目》記錄了各種動物和人體組織等“奇葩”藥材。這個時期，只要是自然界存在的物質(zhì)，人們都拿來試試能不能做成藥。
20世紀(jì)隨著隨著藥理學(xué)和有機(jī)化學(xué)等科學(xué)的發(fā)現(xiàn)，人們可以合成一些自然界不存在的全新化合物。這些藥物以人體為研究對象，以人體代謝和作用機(jī)制為抓手，研究出了抗生素、維生素、磺胺類藥物、精神病藥物、麻醉鎮(zhèn)痛、疫苗等的新藥。
20世紀(jì)60-80年代，一些與疾病相關(guān)的酶、激素、神經(jīng)遞質(zhì)的受體和底物被發(fā)現(xiàn)。物質(zhì)分析檢測技術(shù)和計(jì)算機(jī)的發(fā)展應(yīng)用。人們開始嘗試擺脫隨機(jī)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)向到主動編輯化合物。
20世紀(jì)80年代之后，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等現(xiàn)代分子生物學(xué)科得到發(fā)展，以靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的新藥研發(fā)模式得到應(yīng)用。
如今，新藥物發(fā)現(xiàn)的大致過程需要先發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)-驗(yàn)證靶點(diǎn)-發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物-優(yōu)化先導(dǎo)物，從數(shù)十萬個化合物中選出幾個候選藥物，最后再進(jìn)入臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)。靶點(diǎn)可以理解為不同疾病關(guān)鍵點(diǎn)構(gòu)成的“鎖”，人們在眾多藥物分子可能性中，設(shè)計(jì)和篩選最合適的分子作為“鑰匙”去解鎖。
人們利用計(jì)算機(jī)輔助制藥（CADD）來評估分子多樣性、構(gòu)建化合物庫、開展基于分子相似性的篩選。建立大型化合物庫與生物靶標(biāo)自動對接軟件，并分別打包變成研發(fā)系統(tǒng)的組件。
CADD的應(yīng)用，一方面能夠允許研究者減少實(shí)驗(yàn)來評估化合物的有效性，直接在電腦上就能設(shè)計(jì)和“改造”分子。但另一方面，這些分子仍需要人工搭建生成，并與資料庫比對。這些前期工作需要從上萬個化合物中一個個篩選無異于“大海撈針”。
圖：藥物研發(fā)流程示意。來源：塔夫茨藥物開發(fā)研究中心
這種對人來說的繁瑣工作，恰恰是AI非常典型的應(yīng)用場景。
今天所說的AI制藥就是利用AI的歸納推理能力，分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)化藥物研發(fā)環(huán)節(jié)；利用AI算力優(yōu)勢，物理層面演繹分子結(jié)構(gòu)從而加速篩選優(yōu)化先導(dǎo)物。換句話說，AI制藥把創(chuàng)新藥行業(yè)的規(guī)則扭轉(zhuǎn)到了比特幣“挖礦”的邏輯。誰的算力大，誰的模型做的好，誰就能率先進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
AI制藥可以跳過原來漫長的臨床前的研發(fā)時間，降低前期研究所耗費(fèi)巨大的人力和材料成本，直接推選出最符合要求的候選藥物。而這恰恰是創(chuàng)新藥前期研發(fā)的全部流程。誰能率先發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，誰就能擺脫其他的同類追隨者。
以治療腫瘤的PD-1為例，這個靶點(diǎn)上密密麻麻趴滿了等待套利的偽創(chuàng)新藥企業(yè)，同業(yè)競爭壓力巨大。跟這些追隨者競爭，就算成功跑了出來，在中國也要面臨醫(yī)保費(fèi)用有限購買力的“大剪刀”，讓這些fast in follow、me too、me better企業(yè)蹦跶不了太高。
AI制藥的大面積應(yīng)用這將允許藥企能夠擺脫經(jīng)費(fèi)不充足的壓力，可以不再追熱度、抄作業(yè)，向著Best in Class（同類最優(yōu)）甚至First in Class（同類第一）進(jìn)軍。更好地吃到獨(dú)家特效藥所帶來的收益，為社會和股東創(chuàng)造價值。
在算力取得長足進(jìn)步的今天，AI制藥在硬件上具備了施展的可行性。AI制藥的實(shí)力如何，還得看賽道上的玩家做得怎么樣。
02、賽道上都有誰？
目前，AI藥物研發(fā)市場有三大類公司，IT巨頭、AI藥物研發(fā)初創(chuàng)企業(yè)和大型藥企。三類企業(yè)依托各自在平臺、算法和數(shù)據(jù)的優(yōu)勢切入行業(yè)。
大型藥企這邊，近年來世界頭部藥企如輝瑞、諾華、強(qiáng)生、阿斯利康、默沙東等都有積極布局AI藥物研發(fā)領(lǐng)域；國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的龍頭，如中國生物醫(yī)藥、藥明康德等也抓住機(jī)遇紛紛布局此賽道，開展與AI藥物研發(fā)初創(chuàng)公司的合作。
布局方式上，國外醫(yī)藥公司多與初創(chuàng)型AI藥物研發(fā)公司合作，共同開發(fā)新藥模式為主，也會以投資的方式合作。國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在AI藥物研發(fā)的布局雖然相較海外略晚，但也是合作與投資兼有。其中藥明康德前后已參與了4家AI藥物研發(fā)初創(chuàng)公司的投資。
圖：國內(nèi)公司與AI公司合作情況；來源：健康界研究院
IT公司這邊，從2018年開始，阿里、騰訊等巨頭都開始相繼布局此賽道。主要發(fā)力方向是利用公司算力和AI模型的優(yōu)勢，介入到AI制藥的環(huán)節(jié)中。
例如百圖生科推出的“免疫圖譜卓越計(jì)劃”，實(shí)質(zhì)上是結(jié)合百度自有的算力和AI經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合10億元資金補(bǔ)貼吸引生態(tài)聯(lián)盟合作伙伴共同運(yùn)作的生物運(yùn)算引擎平臺。不過，目前這些科技公司搭建的平臺都是以搭載數(shù)據(jù)庫訓(xùn)練模型為主，并未產(chǎn)生太多實(shí)際應(yīng)用。
圖：國內(nèi)IT巨頭布局AI制藥數(shù)據(jù)平臺 來源：億歐智庫
初創(chuàng)企業(yè)是AI制藥的主力軍，是AI制藥的主要推動者和實(shí)踐者。2021年，全球融資總額約為266億元（超42億美元）。其中，中國在該領(lǐng)域的融資金額超過90億元。
2022年一季度，AI制藥領(lǐng)域發(fā)起40多起融資，總金額金額累計(jì)超24億美元。投融資活動仍主要發(fā)生在中美兩國，占總?cè)谫Y事件的80%。其中，國外的Schrodinger、Exscientia、Abcellera和國內(nèi)的英矽智能、晶泰等公司較為優(yōu)秀。
圖：截止至2022年初，全球AI制藥融資情況；來源：BiopharmaTrend
Exscientia（納斯達(dá)克上市，市值14億美元）
從2012年成立到現(xiàn)在，exsientia成功讓兩個AI研發(fā)的藥物走上臨床試驗(yàn)階段。分別是治療強(qiáng)迫癥的化合物DSP-1181和免疫腫瘤藥物EXS21546。這兩款藥的前期研發(fā)周期均不超過一年。
Exscientia的核心能力源自于扎實(shí)的數(shù)據(jù)庫（ChEMBL）和主動學(xué)習(xí)的AI。ChEMBL是一個包含了大量臨床實(shí)驗(yàn)藥物和批準(zhǔn)藥物的治療靶標(biāo)和適應(yīng)癥的平臺，是成為AI制藥公司們訓(xùn)練并生成藥物分子最重要的數(shù)據(jù)源之一。公司的主動學(xué)習(xí)AI，可以在數(shù)據(jù)很少打標(biāo)簽，或者不打標(biāo)簽的情況下，通過讓模型更多關(guān)注或者學(xué)習(xí)。做到能在較少的訓(xùn)練樣本下獲得較好的模型。
Schrodinger（納斯達(dá)克上市，市值19億美元）
Schrodinger的核心能力是業(yè)界絕對領(lǐng)先的分子計(jì)算模型和大量已經(jīng)成熟的藥物開發(fā)模組。
Schrodinger成立于1990年，經(jīng)過多年的發(fā)展，他們發(fā)現(xiàn)了一個精度非常高的用于描繪分子動態(tài)變化的模型。在化學(xué)分子計(jì)算中，你所能模擬的分子越精確就相應(yīng)的能獲得更好的預(yù)期編輯效果。因此，隨著現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新藥的難度越來越高，越來越多的制藥企業(yè)尋求通過計(jì)算來探索新的藥物發(fā)現(xiàn)之路。
這家公司能一直維持收入超過30%的增速。目前，Schrodinger的軟件已經(jīng)在全球有了1600個客戶，自己也有25個管線。
除此之外Schrodinger還提供了一整套分子模擬的解決方案，也就是CADD中常說的薛定諤軟件。其中包含太多業(yè)內(nèi)文明的模塊，比如：Glide（分子對接）、FEP+（自由能微擾）、Desmond（分子動力學(xué)模擬）、PyMol（蛋白可視化工具）等。這些套件在業(yè)內(nèi)的藥物開發(fā)環(huán)節(jié)中，不可或缺。
圖：Schrodinger營收增長；來源：Chioce
Abcellera（納斯達(dá)克上市，市值22億美元）
Abcellera的核心能力在擁有扎實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，將AI、工程學(xué)、數(shù)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域綜合起來的能力。
2月12日，美國EUA了一個針對Omicron有效的中和抗體Bebtelovimab，這也是Omicron出現(xiàn)以后，第一個針對Omicron設(shè)計(jì)的中和抗體。該項(xiàng)目研發(fā)時間被壓縮到了90天，震驚世界。
Abcellera是怎么做的呢？首先，Abcellera擁有他和美國眾多醫(yī)院合作收集的資料。接下來Abcellera從幾百萬個細(xì)胞中篩選出幾百個用于實(shí)驗(yàn)。為了達(dá)到如此效率，他們使用一次性能夠過篩25600個細(xì)胞，卡片大小的篩選器來進(jìn)行操作。
這些細(xì)胞在測出氨基酸序列后，他們采用NLP（自然語言處理）來處理數(shù)據(jù)。然后在利用AI的歸納能力對幾百個特征進(jìn)行整理。為了保證結(jié)果準(zhǔn)確性，他們接著把來自同一個捐獻(xiàn)者的所有抗體重新測序，以獲得單個細(xì)胞與所有免疫細(xì)胞之間的角色關(guān)系。
最后Abcellera再通過高通量的實(shí)驗(yàn)和前面產(chǎn)生的各種排列組合再對抗體進(jìn)行優(yōu)化，從而推出少數(shù)幾個抗體。
如此技術(shù)只能說令人瞠目結(jié)舌。得益于高強(qiáng)的技術(shù)，目前Abcellera已與全世界眾多藥企展開合作，研發(fā)實(shí)力毋庸置疑。
圖：Abcellera的合作機(jī)構(gòu)；來源：公司官網(wǎng)
晶泰科技（國內(nèi)，未上市）
晶泰科技成立于2014年，是中國最早一批AI制藥初創(chuàng)公司之一，目前共獲得6輪融資，總?cè)谫Y金額高達(dá)7.85億美元。
該公司的主要專攻方向是AI晶型預(yù)測。這個流程能夠預(yù)測化合物的不同結(jié)晶狀態(tài)，并指出不同狀態(tài)下的用藥效果。從而提高藥效和縮短研發(fā)周期，使藥企能夠通過注冊晶型專利的方式延長專利周期。
晶泰科技的技術(shù)平臺不僅能準(zhǔn)確預(yù)測晶體結(jié)構(gòu)，并大幅縮短時間，同時還可以幫助優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)。
2016年，晶泰科技獲得了輝瑞晶型預(yù)測的盲測機(jī)會。隨后晶泰科技正式成為輝瑞藥物晶型預(yù)測等服務(wù)的供應(yīng)商，并不斷擴(kuò)展了兩家公司之間的合作，包括基于晶泰科技的AI技術(shù)，為輝瑞定制化開發(fā)人工智能藥物模擬平臺，用于新藥發(fā)現(xiàn)。
目前晶泰科技已和多家藥企達(dá)成合作，包括與世界排名前十藥企中的7家達(dá)成正式付費(fèi)合作，其主導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目有幾十個，絕大多數(shù)都是first in class（業(yè)界首創(chuàng)）。
圖：晶泰科技晶型預(yù)測流程；來源：公司官網(wǎng)
英矽智能（中國香港，未上市）
2018年6月，英矽智能獲得了由藥明康德領(lǐng)投的一筆戰(zhàn)略融資，成為藥明康德投資的第三家AI藥物研發(fā)公司。2019年4月，英矽智能總部由美國轉(zhuǎn)移落戶香港。2021年的英矽智能，全球首次利用AI發(fā)現(xiàn)了一種全新機(jī)制的用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的臨床前候選化合物，整個研發(fā)過程只花了不到18個月的時間和大約200萬美元，刷新了新藥研發(fā)的速度和最低成本紀(jì)錄。
今年1月12日，英矽智能拿到了來自復(fù)星醫(yī)藥的1300萬美元的首付款和未來的里程碑式付款，這是國內(nèi)AI制藥公司迄今最大的一筆訂單。
英矽智能的主要優(yōu)勢在于其提供的AI制藥研發(fā)模組可覆蓋大部分藥物開發(fā)環(huán)節(jié)，如靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物合成、臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測等藥物開發(fā)等。
與其他公司主要采用的機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)再輔以獨(dú)家模型的操作模式不同，英矽智能采用的是生成式對抗網(wǎng)絡(luò)（GANS）和強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）的技術(shù)。該技術(shù)能夠強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)之間的內(nèi)學(xué)習(xí)，從而發(fā)現(xiàn)藥物起效的新機(jī)制、新關(guān)聯(lián)。
英矽智能發(fā)現(xiàn)一款靶向主蛋白酶(3CL)的臨床前候選藥物，用于治療新型冠狀病毒引起的肺炎。該候選藥物的全新分子結(jié)構(gòu)由英矽智能自主研發(fā)的AI平臺所生成，該化合物是一項(xiàng)全新的分子構(gòu)造。從原料到制備化合物僅需兩步，合成效率高。
AI制藥在今天的成就從近年的投資熱度也能瞥見，上述這些風(fēng)格迥異的研發(fā)成就給了資本信心。
圖：2015-2021國內(nèi)AI制藥融資情況 ；來源：億歐智庫
但資本的火熱并不代表AI制藥的成熟。早年彼得·蒂爾(Peter Thiel)一眼相中Abcellera的研發(fā)能力，該公司在上市之初市值一路干到了200多億美元。不過因?yàn)锳I制藥公司需要長期的研發(fā)支出，外加醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)I制藥的謹(jǐn)慎態(tài)度，使得Abcellera今天的市值縮水到當(dāng)初的十分之一。
03、AI制藥的挑戰(zhàn)
梳理了眾多的AI制藥公司后可以發(fā)現(xiàn)，AI制藥雖然取得了不少成果，但仍算是一個相當(dāng)早期的階段。從產(chǎn)業(yè)研發(fā)特性來說，AI制藥是一個高科技、跨學(xué)科、高支出、強(qiáng)監(jiān)管的產(chǎn)業(yè)，這些挑戰(zhàn)每一項(xiàng)都稱得上是懸在頭頂?shù)摹斑_(dá)摩克里斯之劍”。
首先，AI制藥的跨界人才壁壘極高。AI制藥不同于今天的各類型AI科技公司，AI制藥對人才在AI和生物學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)等等學(xué)科都要求精通。
對于AI科技公司來說，自動駕駛稱得上是AI難度的巔峰之一了。但自動駕駛的核心難度在于如何將不同類型傳感器的信息進(jìn)行融合，對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合匯算，最后再調(diào)整汽車不同系統(tǒng)之間的配合，達(dá)到自動控制的效果。但成為一名駕駛員只需要考一本駕照。
而AI制藥需要從業(yè)者擁有兼具兩者的綜合能力。不精通其他學(xué)科，調(diào)制的AI輸出結(jié)果無效，白白浪費(fèi)數(shù)據(jù)和時間。對AI技術(shù)不精通，那制作的模型和統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)就不能很好地被AI所用。
對于AI制藥來說，這些差距是不能僅通過燒錢、跑測試就能彌補(bǔ)的，Abcellera和Schrodinger能夠獨(dú)霸一方，靠的正是多年專業(yè)能力的積累和AI技術(shù)的獨(dú)門秘籍。
其次，AI制藥初創(chuàng)公司難以獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
擁有有效且翔實(shí)的數(shù)據(jù)來源是能夠保障AI輸出結(jié)果正確度的保障。目前，AI制藥公司的數(shù)據(jù)源多來自于公開資料，如已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，公開的靶點(diǎn)庫，藥企、科研機(jī)構(gòu)或院校的公開數(shù)據(jù)等。但最主要的高質(zhì)量數(shù)據(jù)是來自藥企自身的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，這部分?jǐn)?shù)據(jù)屬于商業(yè)機(jī)密，十分寶貴。
目前做的比較好的AI制藥公司基本上要么是有自建實(shí)驗(yàn)室和研發(fā)管線，要么就是和大型藥企以投資的方式合作（如藥明康德領(lǐng)投Schrodinger的E輪融資）。
同時，缺乏數(shù)據(jù)也是大型科技企業(yè)的AI制藥平臺產(chǎn)出成果緩慢的核心原因。
缺乏數(shù)據(jù)和主動權(quán)的AI制藥想要在業(yè)內(nèi)真正擁有話語權(quán)，難度很大。不過目前特殊的例子也有，例如Relay Therapeutics（納斯達(dá)克上市，市值18億）在分子動力學(xué)的計(jì)算上見長。當(dāng)然，這是因?yàn)樗麄冋娴挠幸慌_超算。
圖：Relay的超算ANTON；來源：網(wǎng)絡(luò)
最后，AI制藥仍不可替代真正的實(shí)驗(yàn)，當(dāng)前也并沒有AI制作的藥物真正上市。
醫(yī)藥領(lǐng)域的超強(qiáng)監(jiān)管使得創(chuàng)新藥的研制一定需要漫長的臨床實(shí)驗(yàn)周期。目前這些AI藥物還都在慢慢的走臨床實(shí)驗(yàn)流程。未能上市就不能直接證明藥物價值，進(jìn)而無法體現(xiàn)公司價值。
而技術(shù)上，市面上大部分AI制藥，依然停留在以數(shù)據(jù)驅(qū)動的AI模型輔助藥物分子發(fā)現(xiàn)的階段。對于分子的模擬上，即從物理模型驅(qū)動的AI模式，最大的挑戰(zhàn)在于計(jì)算效率和計(jì)算精度無法兼顧。比如傳統(tǒng)的分子動力學(xué)模擬在應(yīng)對復(fù)雜的蛋白體系以及蛋白動態(tài)構(gòu)象采樣方面的還是力不從心。這就意味著現(xiàn)階段AI制藥仍受限于技術(shù)研發(fā)，實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)成本不能完全取代。
*本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。