文｜財健道 張羽岐 吳妮
編輯｜楊中旭
“到今年年底，如果實驗猴漲到20萬，我都不覺得稀奇。”中國科學院神經(jīng)科學研究所非人靈長類研究平臺主任孫強在接受《財健道》采訪時表示。
如果把時針撥回到五年前，實驗猴價格還只有一萬。而現(xiàn)在，比高價更糟糕的是，一猴難求的囧境。
據(jù)孫強介紹，根據(jù)中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會不完全統(tǒng)計下，到2020年，中國存欄母猴約有69,000只，其中8歲以上有39,000只。理想狀態(tài)下，在猴子4-15歲的生育年齡里，年出欄率可以達到40%，也就是說，一年的新猴產(chǎn)量大概3萬只。綜合實驗猴老齡化嚴重、生育率下降等不確定因素，一些猴場年出欄率實際上可能只有30%。
2020年初，中國叫停了實驗猴出口業(yè)務，但在行業(yè)泡沫的烘托下，其供不應求的現(xiàn)象愈演愈烈。近些年，國內(nèi)科研院所、CRO企業(yè)、醫(yī)院、大學正在如火如荼地投入開展動物實驗。據(jù)孫強介紹，2020年，實驗猴的內(nèi)需已達4萬只，超過了前些年每年3萬只出口到美國的總數(shù)，但由于繁殖母猴老齡化趨勢日趨嚴重，各企業(yè)沒有及時留種，導致當前國內(nèi)實驗猴的生產(chǎn)能力下降到每年出欄3萬只上下。
無奈之下，CRO企業(yè)、科研院所開始自尋出路。藥明康德(603259.SH)、康龍化成(300759.SZ)、昭衍新藥(603127.SH)分別收購了居于華南等地區(qū)的猴場，科研院所索性自己養(yǎng)猴，開啟了“自給自足”的模式。
然而，自保不能解決行業(yè)問題。惡性循環(huán)還在繼續(xù)，猴子的價格依舊上漲，無論是市場還是CRO企業(yè)都在關(guān)注一個問題，如何“拯救”猴子？
01 滯后的實驗猴產(chǎn)業(yè)
2019年一項針對39個單克隆抗體藥物在實驗動物中產(chǎn)生交叉反應的實驗顯示，大鼠完全沒有交叉反應，兔子、狗、小鼠的數(shù)據(jù)都在20%以下，絨猴的交叉反應為67%，食蟹猴的交叉反應是最高的，可達82%。可見，實驗猴在生物大分子實驗中是不可替代的。
實驗猴作為藥物研發(fā)時使用量巨大，通常一款藥物從研發(fā)到上市需要70-80只實驗猴，甚至超過100只。一猴難求后，需求端的科研院所、CRO企業(yè)、醫(yī)院、大學紛紛叫苦不迭。
市場需求瞬息萬變，猴子卻不管你那一套。
猴子類人，繁衍周期很長。孫強告訴《財健道》：“一只猴子從出生到性成熟需要4年，猴子受孕、懷孕需要半年，生出來的小猴子一般要養(yǎng)到大約2歲時才能賣出。也就是說一只實驗猴完成迭代的周期至少是6年?！?/p>
猴子還會有生育煩惱，不是每一只猴子都能孕育生命。能夠繁殖的猴子能力也有限，在6、7歲以前繁殖率尚可，但7歲以后繁殖率逐漸下降，10歲以后嚴重下降，到了15歲以后多數(shù)猴子再無繁殖力。
這些寫在實驗猴基因里的自然規(guī)律，對實驗猴產(chǎn)業(yè)來說是致命傷。
21世紀以來，全球在研新藥數(shù)量繼續(xù)保持穩(wěn)定增長態(tài)勢，2016全球在研新藥數(shù)量增幅高達11.5%，遠超2015年8.8%的同比增幅。同一時間，國內(nèi)的新藥研發(fā)由單純仿制向?qū)＠约白灾鲃?chuàng)新海外協(xié)同發(fā)展的新方向出發(fā)，人們扎堆進入生物大分子的研發(fā)方向，PD-1等抗腫瘤藥物如火如荼地推進。
即使當時醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上升勢頭明顯，實驗猴產(chǎn)業(yè)依然處于市場周期的下坡，無人在意。直到2017-2018年，創(chuàng)新藥行業(yè)迅猛發(fā)展，投資熱錢進場，人們才想起冷落已久的實驗猴。
6年前，少有企業(yè)布局實驗猴產(chǎn)業(yè)，導致今日“一猴難求”，青黃不接。人們只能眼看著實驗猴的價格倍數(shù)式增長，感嘆6年前的自己沒有眼光。
與實驗猴相比，同為模式動物的實驗鼠繁殖能力強，某實驗室博士告訴《財健道》，它的4對實驗鼠半年之內(nèi)繁殖57籠，每籠5只。假如實驗猴的繁殖能力與實驗鼠相似，醫(yī)藥行業(yè)也不會被“一只猴”掣肘。
當曾經(jīng)的實驗猴出口大國難以自救，能否用野生猴或者進口的方式解決問題？
來自野外的猴子首先被排除，受制于《野生動物保護法》，一代動物既無權(quán)走向?qū)嶒炁_，也無權(quán)被出售，只有繁衍的第二代才是種猴的開端，依舊要等待下一個6年的“輪回”。
“外援”也是幻想。2020年1月26日，我國正式禁止了野生動物的買賣，進出口業(yè)務也被“叫?！薄６襾碜詵|南亞的野猴深陷“傳染病危機”，人類的結(jié)核病都難以治愈，何況猴子一代一代的傳播呢？
值得注意的是，在中國無法滿足美國進口需要的時候，美國已經(jīng)轉(zhuǎn)而投向東南亞。2021年前后8個月，東南亞出口主力國柬埔寨出售了大約14000只實驗猴。其他東南亞出口國還有老撾、越南、馬來西亞和菲律賓。
新冠疫情發(fā)生前，全球?qū)嶒灪镄枨罅糠€(wěn)定在每年10萬只左右，中國占據(jù)30%的市場份額。從數(shù)量上看，作為食蟹猴原產(chǎn)地東南亞的優(yōu)勢明顯，一旦東南亞的實驗猴養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；?，將威脅到中國實驗猴在國際市場上的地位。也有人對國內(nèi)實驗猴的質(zhì)量很有信心，認為這一天還比較遠。
02 CRO囤猴，是好是壞？
春江水暖鴨先知，在實驗動物行業(yè)的下游，CRO企業(yè)很早嗅到實驗猴短缺的信號。和猴場的合作關(guān)系已經(jīng)無法克服它們對實驗猴短缺的焦慮，一些具備財力且用量最大的頭部CRO企業(yè)通過控股或收購的方式，將實驗猴供應的主動權(quán)握在自己手中。
今年4月28日，昭衍新藥公告共斥資18億元收購兩家實驗動物模型公司——英茂生物和瑋美生物100%股權(quán)。按照醫(yī)藥自媒體阿基米德Biotech的消息，這兩家猴場將為昭衍新藥帶來2萬只猴子。
其實，昭衍新藥在廣西南寧有自己的猴場，可在市場供應緊張時發(fā)揮一定的替代和緩沖作用。2021年開始，昭衍新藥還在廣西梧州開工建設了大動物繁殖基地。此番再次出手，說明原本的存量依然不夠。
藥明康德和康龍化成也在應收盡收。2020年初，藥明康德完成對廣東春盛猴場的收購。據(jù)國金證券發(fā)布的研報，廣東春盛占地約1300畝，有完善的動物飼養(yǎng)區(qū)、實驗區(qū)、檢疫區(qū)、飼料加工區(qū)、動物醫(yī)院、生活行政區(qū)及其他相關(guān)配套設施，該猴場的食蟹猴飼養(yǎng)規(guī)模達2萬余只。
康龍化成于2021年6月以1.1億元的價格，獲得新日本科學旗下肇慶創(chuàng)藥50.01%控股權(quán)。同年10月，康龍化成再次以2.06億元收購康瑞泰(湛江)生物100%股權(quán)。康龍化成通過兩次操作將近1萬只猴子收入囊中。
據(jù)中國實驗靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會介紹，全國兩種主要實驗猴存欄24萬余只。也就是說，在最近兩年拼命擴充實驗猴儲備之后，昭衍新藥、藥明康德、康龍化成三大企業(yè)的存欄量增加了5—6萬只，占全國實驗猴存欄量的20%-25%。
CRO頭部企業(yè)藥明康德、康龍化成、昭衍新藥爭到了猴場，意味著在卡住業(yè)務的源頭，在供應鏈上游占得上風，獲得市場主動權(quán)和話語權(quán)。但對行業(yè)問題是否有好處，眾說紛紜。
一個不可否認的現(xiàn)實是，頭部CRO企業(yè)收購實驗猴、控制猴場對外供應的行為，會進一步加劇市場供給的緊張。
和美迪西（688202.SH）一樣，沒搶到猴場的CRO現(xiàn)在只能準備好充足的現(xiàn)金，以應對不斷上漲的猴價。美迪西2021年年報顯示，臨床前CRO業(yè)務的直接材料成本達到2.51億元，同比上漲94.79%。美迪西給出的解釋為：主要系實驗用猴的價格及數(shù)量持續(xù)上漲。
跟猴場合作關(guān)系不夠密切的藥企和實驗室現(xiàn)在也要找CRO企業(yè)下單。一位養(yǎng)殖場主在接受媒體采訪時說，平時主動找過來的藥企，他都會建議去找相熟的CRO企業(yè)去采購，只有那里才訂得上貨。
孫強在等自己的猴長大。“我在2019年預見到實驗猴短缺的問題，等到2020年底，每況愈下，我發(fā)現(xiàn)只能自救了。于是我開始用現(xiàn)有的猴子進行繁殖，現(xiàn)在每年大概可以繁殖出100只左右小猴子。但是2020年繁育的小猴子要等到2023年底才能用于實驗。”孫強尚不能解決眼下的緊缺，更別提其他沒有提前做準備的科研人員。
因此也無怪乎有觀點認為：囤積大量猴子的CRO上市公司，是猴價上漲、供應短缺的推手。
孫強認為，如果大企業(yè)能夠用長遠的眼光看待行業(yè)，在收購或注資猴場后，進一步提升繁育規(guī)模和管理水平，那有望擴大實驗猴總量，緩解行業(yè)緊張。否則，隨著實驗猴資源愈發(fā)減少，產(chǎn)業(yè)端各方“自給自足”，無疑是重回“小農(nóng)經(jīng)濟時代“。
關(guān)鍵在于，CRO會怎么想。
03 誰來解救猴子？
孫強在采訪中提到，5年內(nèi)，實驗猴的短缺問題是無法解決的。那5年后呢？
如何讓實驗猴產(chǎn)業(yè)形成正向循環(huán)成為業(yè)內(nèi)的難題。
在與下游的企業(yè)溝通中，孫強發(fā)現(xiàn)，“他們留種猴的欲望不大”。
“留種”對企業(yè)來說是成本、是消耗品。雖然生物藥不能保證“唯快”，但一些看起來不必要的等待總是漫長的，等一只猴子需要6年的時間，6年前猴價比天高，6年后如何，誰又知道？
打個比方說，一只猴子價值10萬元，但當它接軌CRO企業(yè)，真正的成為一只“實驗猴”，估值就不只是10萬元了。另一方面，CRO企業(yè)也不太能將猴子擱置留種。猴子本身為了實驗，實驗不做了，只留猴子，對CRO企業(yè)來說也不現(xiàn)實。
現(xiàn)實是殘酷的，孫強依然相信，實驗猴產(chǎn)業(yè)有強大的吸引力，能夠驅(qū)動具備戰(zhàn)略眼光的人愿意投入時間和成本，慢慢去規(guī)范行業(yè)。業(yè)內(nèi)人士介紹，在價格尚佳的情況下，兩年出欄的成本為6000元，對比20萬的市價，實驗猴是一筆暴利的生意。
如果市場朝著糟糕的方向發(fā)展，政策扶持會是一種更好的方式嗎？
孫強提到，上個世紀50年代，美國與前蘇聯(lián)的冷戰(zhàn)中已提到布局靈長類動物實驗中心，將猴子作為戰(zhàn)備資源，提早的占據(jù)了東南亞市場。現(xiàn)今美國擁有7個靈長類動物實驗中心，存欄量遠超中國，而其在供應方面，主要以政府投入為主，支持非商業(yè)的科研需求。
對國內(nèi)研究所來說，一個項目的投入可能只是幾十萬到幾千萬，與CRO企業(yè)無法比肩。搶猴子已經(jīng)很難，CRO“瓜分”之后，更PK不過了。
國內(nèi)至今還沒有類似的政策。孫強認為，產(chǎn)業(yè)的事情交給“無形的手”，但至少在科研、基礎研究領域，需要政策這只有形的手給予一定的支持和保障。
“有形的手”不僅會調(diào)節(jié)供給，也會調(diào)節(jié)需求。
近年來，CRO企業(yè)遍地開花，布局PD-1、CAR-T的藥企前赴后繼，最后有幾家能成呢？恐怕盈利的是少數(shù)，多數(shù)只是吹大的泡沫。2021年7月初，《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》征求意見稿公布，這一文件也被市場解讀為對國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點扎堆、“Me-too”泛濫等“偽創(chuàng)新”的重挫。
到下一階段，當醫(yī)藥行業(yè)泡沫擠出，需求量隨之下降時，實驗猴的價格可能要面臨回落。實驗猴產(chǎn)業(yè)的市場反應是否會再次滯后，而被困在“時間”里？
誰能“拯救”猴子，是CRO企業(yè)嗎？
（作者系《財經(jīng)》研究員）
制圖｜李紫雅
參考資料
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【17】罕見！4只實驗猴外逃，美國“如臨大敵”，背后藏著什么秘密.博文聊科學.2022.1.23