文｜財(cái)健道 張羽岐 吳妮
編輯｜楊中旭
“到今年年底，如果實(shí)驗(yàn)猴漲到20萬，我都不覺得稀奇。”中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所非人靈長類研究平臺(tái)主任孫強(qiáng)在接受《財(cái)健道》采訪時(shí)表示。
如果把時(shí)針撥回到五年前，實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格還只有一萬。而現(xiàn)在，比高價(jià)更糟糕的是，一猴難求的囧境。
據(jù)孫強(qiáng)介紹，根據(jù)中國實(shí)驗(yàn)靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會(huì)不完全統(tǒng)計(jì)下，到2020年，中國存欄母猴約有69,000只，其中8歲以上有39,000只。理想狀態(tài)下，在猴子4-15歲的生育年齡里，年出欄率可以達(dá)到40%，也就是說，一年的新猴產(chǎn)量大概3萬只。綜合實(shí)驗(yàn)猴老齡化嚴(yán)重、生育率下降等不確定因素，一些猴場年出欄率實(shí)際上可能只有30%。
2020年初，中國叫停了實(shí)驗(yàn)猴出口業(yè)務(wù)，但在行業(yè)泡沫的烘托下，其供不應(yīng)求的現(xiàn)象愈演愈烈。近些年，國內(nèi)科研院所、CRO企業(yè)、醫(yī)院、大學(xué)正在如火如荼地投入開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。據(jù)孫強(qiáng)介紹，2020年，實(shí)驗(yàn)猴的內(nèi)需已達(dá)4萬只，超過了前些年每年3萬只出口到美國的總數(shù)，但由于繁殖母猴老齡化趨勢(shì)日趨嚴(yán)重，各企業(yè)沒有及時(shí)留種，導(dǎo)致當(dāng)前國內(nèi)實(shí)驗(yàn)猴的生產(chǎn)能力下降到每年出欄3萬只上下。
無奈之下，CRO企業(yè)、科研院所開始自尋出路。藥明康德(603259.SH)、康龍化成(300759.SZ)、昭衍新藥(603127.SH)分別收購了居于華南等地區(qū)的猴場，科研院所索性自己養(yǎng)猴，開啟了“自給自足”的模式。
然而，自保不能解決行業(yè)問題。惡性循環(huán)還在繼續(xù)，猴子的價(jià)格依舊上漲，無論是市場還是CRO企業(yè)都在關(guān)注一個(gè)問題，如何“拯救”猴子？
01 滯后的實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)
2019年一項(xiàng)針對(duì)39個(gè)單克隆抗體藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中產(chǎn)生交叉反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)顯示，大鼠完全沒有交叉反應(yīng)，兔子、狗、小鼠的數(shù)據(jù)都在20%以下，絨猴的交叉反應(yīng)為67%，食蟹猴的交叉反應(yīng)是最高的，可達(dá)82%?？梢姡瑢?shí)驗(yàn)猴在生物大分子實(shí)驗(yàn)中是不可替代的。
實(shí)驗(yàn)猴作為藥物研發(fā)時(shí)使用量巨大，通常一款藥物從研發(fā)到上市需要70-80只實(shí)驗(yàn)猴，甚至超過100只。一猴難求后，需求端的科研院所、CRO企業(yè)、醫(yī)院、大學(xué)紛紛叫苦不迭。
市場需求瞬息萬變，猴子卻不管你那一套。
猴子類人，繁衍周期很長。孫強(qiáng)告訴《財(cái)健道》：“一只猴子從出生到性成熟需要4年，猴子受孕、懷孕需要半年，生出來的小猴子一般要養(yǎng)到大約2歲時(shí)才能賣出。也就是說一只實(shí)驗(yàn)猴完成迭代的周期至少是6年。”
猴子還會(huì)有生育煩惱，不是每一只猴子都能孕育生命。能夠繁殖的猴子能力也有限，在6、7歲以前繁殖率尚可，但7歲以后繁殖率逐漸下降，10歲以后嚴(yán)重下降，到了15歲以后多數(shù)猴子再無繁殖力。
這些寫在實(shí)驗(yàn)猴基因里的自然規(guī)律，對(duì)實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)來說是致命傷。
21世紀(jì)以來，全球在研新藥數(shù)量繼續(xù)保持穩(wěn)定增長態(tài)勢(shì)，2016全球在研新藥數(shù)量增幅高達(dá)11.5%，遠(yuǎn)超2015年8.8%的同比增幅。同一時(shí)間，國內(nèi)的新藥研發(fā)由單純仿制向?qū)＠约白灾鲃?chuàng)新海外協(xié)同發(fā)展的新方向出發(fā)，人們?cè)堰M(jìn)入生物大分子的研發(fā)方向，PD-1等抗腫瘤藥物如火如荼地推進(jìn)。
即使當(dāng)時(shí)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)上升勢(shì)頭明顯，實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)依然處于市場周期的下坡，無人在意。直到2017-2018年，創(chuàng)新藥行業(yè)迅猛發(fā)展，投資熱錢進(jìn)場，人們才想起冷落已久的實(shí)驗(yàn)猴。
6年前，少有企業(yè)布局實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)，導(dǎo)致今日“一猴難求”，青黃不接。人們只能眼看著實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格倍數(shù)式增長，感嘆6年前的自己沒有眼光。
與實(shí)驗(yàn)猴相比，同為模式動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)鼠繁殖能力強(qiáng)，某實(shí)驗(yàn)室博士告訴《財(cái)健道》，它的4對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠半年之內(nèi)繁殖57籠，每籠5只。假如實(shí)驗(yàn)猴的繁殖能力與實(shí)驗(yàn)鼠相似，醫(yī)藥行業(yè)也不會(huì)被“一只猴”掣肘。
當(dāng)曾經(jīng)的實(shí)驗(yàn)猴出口大國難以自救，能否用野生猴或者進(jìn)口的方式解決問題？
來自野外的猴子首先被排除，受制于《野生動(dòng)物保護(hù)法》，一代動(dòng)物既無權(quán)走向?qū)嶒?yàn)臺(tái)，也無權(quán)被出售，只有繁衍的第二代才是種猴的開端，依舊要等待下一個(gè)6年的“輪回”。
“外援”也是幻想。2020年1月26日，我國正式禁止了野生動(dòng)物的買賣，進(jìn)出口業(yè)務(wù)也被“叫停”。而且來自東南亞的野猴深陷“傳染病危機(jī)”，人類的結(jié)核病都難以治愈，何況猴子一代一代的傳播呢？
值得注意的是，在中國無法滿足美國進(jìn)口需要的時(shí)候，美國已經(jīng)轉(zhuǎn)而投向東南亞。2021年前后8個(gè)月，東南亞出口主力國柬埔寨出售了大約14000只實(shí)驗(yàn)猴。其他東南亞出口國還有老撾、越南、馬來西亞和菲律賓。
新冠疫情發(fā)生前，全球?qū)嶒?yàn)猴需求量穩(wěn)定在每年10萬只左右，中國占據(jù)30%的市場份額。從數(shù)量上看，作為食蟹猴原產(chǎn)地東南亞的優(yōu)勢(shì)明顯，一旦東南亞的實(shí)驗(yàn)猴養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化，將威脅到中國實(shí)驗(yàn)猴在國際市場上的地位。也有人對(duì)國內(nèi)實(shí)驗(yàn)猴的質(zhì)量很有信心，認(rèn)為這一天還比較遠(yuǎn)。
02 CRO囤猴，是好是壞？
春江水暖鴨先知，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行業(yè)的下游，CRO企業(yè)很早嗅到實(shí)驗(yàn)猴短缺的信號(hào)。和猴場的合作關(guān)系已經(jīng)無法克服它們對(duì)實(shí)驗(yàn)猴短缺的焦慮，一些具備財(cái)力且用量最大的頭部CRO企業(yè)通過控股或收購的方式，將實(shí)驗(yàn)猴供應(yīng)的主動(dòng)權(quán)握在自己手中。
今年4月28日，昭衍新藥公告共斥資18億元收購兩家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型公司——英茂生物和瑋美生物100%股權(quán)。按照醫(yī)藥自媒體阿基米德Biotech的消息，這兩家猴場將為昭衍新藥帶來2萬只猴子。
其實(shí)，昭衍新藥在廣西南寧有自己的猴場，可在市場供應(yīng)緊張時(shí)發(fā)揮一定的替代和緩沖作用。2021年開始，昭衍新藥還在廣西梧州開工建設(shè)了大動(dòng)物繁殖基地。此番再次出手，說明原本的存量依然不夠。
藥明康德和康龍化成也在應(yīng)收盡收。2020年初，藥明康德完成對(duì)廣東春盛猴場的收購。據(jù)國金證券發(fā)布的研報(bào)，廣東春盛占地約1300畝，有完善的動(dòng)物飼養(yǎng)區(qū)、實(shí)驗(yàn)區(qū)、檢疫區(qū)、飼料加工區(qū)、動(dòng)物醫(yī)院、生活行政區(qū)及其他相關(guān)配套設(shè)施，該猴場的食蟹猴飼養(yǎng)規(guī)模達(dá)2萬余只。
康龍化成于2021年6月以1.1億元的價(jià)格，獲得新日本科學(xué)旗下肇慶創(chuàng)藥50.01%控股權(quán)。同年10月，康龍化成再次以2.06億元收購康瑞泰(湛江)生物100%股權(quán)?？谍埢赏ㄟ^兩次操作將近1萬只猴子收入囊中。
據(jù)中國實(shí)驗(yàn)靈長類養(yǎng)殖開發(fā)協(xié)會(huì)介紹，全國兩種主要實(shí)驗(yàn)猴存欄24萬余只。也就是說，在最近兩年拼命擴(kuò)充實(shí)驗(yàn)猴儲(chǔ)備之后，昭衍新藥、藥明康德、康龍化成三大企業(yè)的存欄量增加了5—6萬只，占全國實(shí)驗(yàn)猴存欄量的20%-25%。
CRO頭部企業(yè)藥明康德、康龍化成、昭衍新藥爭到了猴場，意味著在卡住業(yè)務(wù)的源頭，在供應(yīng)鏈上游占得上風(fēng)，獲得市場主動(dòng)權(quán)和話語權(quán)。但對(duì)行業(yè)問題是否有好處，眾說紛紜。
一個(gè)不可否認(rèn)的現(xiàn)實(shí)是，頭部CRO企業(yè)收購實(shí)驗(yàn)猴、控制猴場對(duì)外供應(yīng)的行為，會(huì)進(jìn)一步加劇市場供給的緊張。
和美迪西（688202.SH）一樣，沒搶到猴場的CRO現(xiàn)在只能準(zhǔn)備好充足的現(xiàn)金，以應(yīng)對(duì)不斷上漲的猴價(jià)。美迪西2021年年報(bào)顯示，臨床前CRO業(yè)務(wù)的直接材料成本達(dá)到2.51億元，同比上漲94.79%。美迪西給出的解釋為：主要系實(shí)驗(yàn)用猴的價(jià)格及數(shù)量持續(xù)上漲。
跟猴場合作關(guān)系不夠密切的藥企和實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在也要找CRO企業(yè)下單。一位養(yǎng)殖場主在接受媒體采訪時(shí)說，平時(shí)主動(dòng)找過來的藥企，他都會(huì)建議去找相熟的CRO企業(yè)去采購，只有那里才訂得上貨。
孫強(qiáng)在等自己的猴長大。“我在2019年預(yù)見到實(shí)驗(yàn)猴短缺的問題，等到2020年底，每況愈下，我發(fā)現(xiàn)只能自救了。于是我開始用現(xiàn)有的猴子進(jìn)行繁殖，現(xiàn)在每年大概可以繁殖出100只左右小猴子。但是2020年繁育的小猴子要等到2023年底才能用于實(shí)驗(yàn)。”孫強(qiáng)尚不能解決眼下的緊缺，更別提其他沒有提前做準(zhǔn)備的科研人員。
因此也無怪乎有觀點(diǎn)認(rèn)為：囤積大量猴子的CRO上市公司，是猴價(jià)上漲、供應(yīng)短缺的推手。
孫強(qiáng)認(rèn)為，如果大企業(yè)能夠用長遠(yuǎn)的眼光看待行業(yè)，在收購或注資猴場后，進(jìn)一步提升繁育規(guī)模和管理水平，那有望擴(kuò)大實(shí)驗(yàn)猴總量，緩解行業(yè)緊張。否則，隨著實(shí)驗(yàn)猴資源愈發(fā)減少，產(chǎn)業(yè)端各方“自給自足”，無疑是重回“小農(nóng)經(jīng)濟(jì)時(shí)代“。
關(guān)鍵在于，CRO會(huì)怎么想。
03 誰來解救猴子？
孫強(qiáng)在采訪中提到，5年內(nèi)，實(shí)驗(yàn)猴的短缺問題是無法解決的。那5年后呢？
如何讓實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)形成正向循環(huán)成為業(yè)內(nèi)的難題。
在與下游的企業(yè)溝通中，孫強(qiáng)發(fā)現(xiàn)，“他們留種猴的欲望不大”。
“留種”對(duì)企業(yè)來說是成本、是消耗品。雖然生物藥不能保證“唯快”，但一些看起來不必要的等待總是漫長的，等一只猴子需要6年的時(shí)間，6年前猴價(jià)比天高，6年后如何，誰又知道？
打個(gè)比方說，一只猴子價(jià)值10萬元，但當(dāng)它接軌CRO企業(yè)，真正的成為一只“實(shí)驗(yàn)猴”，估值就不只是10萬元了。另一方面，CRO企業(yè)也不太能將猴子擱置留種。猴子本身為了實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)不做了，只留猴子，對(duì)CRO企業(yè)來說也不現(xiàn)實(shí)。
現(xiàn)實(shí)是殘酷的，孫強(qiáng)依然相信，實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)有強(qiáng)大的吸引力，能夠驅(qū)動(dòng)具備戰(zhàn)略眼光的人愿意投入時(shí)間和成本，慢慢去規(guī)范行業(yè)。業(yè)內(nèi)人士介紹，在價(jià)格尚佳的情況下，兩年出欄的成本為6000元，對(duì)比20萬的市價(jià)，實(shí)驗(yàn)猴是一筆暴利的生意。
如果市場朝著糟糕的方向發(fā)展，政策扶持會(huì)是一種更好的方式嗎？
孫強(qiáng)提到，上個(gè)世紀(jì)50年代，美國與前蘇聯(lián)的冷戰(zhàn)中已提到布局靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，將猴子作為戰(zhàn)備資源，提早的占據(jù)了東南亞市場?，F(xiàn)今美國擁有7個(gè)靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，存欄量遠(yuǎn)超中國，而其在供應(yīng)方面，主要以政府投入為主，支持非商業(yè)的科研需求。
對(duì)國內(nèi)研究所來說，一個(gè)項(xiàng)目的投入可能只是幾十萬到幾千萬，與CRO企業(yè)無法比肩。搶猴子已經(jīng)很難，CRO“瓜分”之后，更PK不過了。
國內(nèi)至今還沒有類似的政策。孫強(qiáng)認(rèn)為，產(chǎn)業(yè)的事情交給“無形的手”，但至少在科研、基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，需要政策這只有形的手給予一定的支持和保障。
“有形的手”不僅會(huì)調(diào)節(jié)供給，也會(huì)調(diào)節(jié)需求。
近年來，CRO企業(yè)遍地開花，布局PD-1、CAR-T的藥企前赴后繼，最后有幾家能成呢？恐怕盈利的是少數(shù)，多數(shù)只是吹大的泡沫。2021年7月初，《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》征求意見稿公布，這一文件也被市場解讀為對(duì)國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點(diǎn)扎堆、“Me-too”泛濫等“偽創(chuàng)新”的重挫。
到下一階段，當(dāng)醫(yī)藥行業(yè)泡沫擠出，需求量隨之下降時(shí)，實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格可能要面臨回落。實(shí)驗(yàn)猴產(chǎn)業(yè)的市場反應(yīng)是否會(huì)再次滯后，而被困在“時(shí)間”里？
誰能“拯救”猴子，是CRO企業(yè)嗎？
（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）
制圖｜李紫雅
參考資料
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【17】罕見！4只實(shí)驗(yàn)猴外逃，美國“如臨大敵”，背后藏著什么秘密.博文聊科學(xué).2022.1.23