記者 | 牛其昌

作為新冠防治產(chǎn)業(yè)鏈的“最后一塊拼圖”，首款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥究竟花落誰家，無疑是近期市場(chǎng)最為關(guān)注的焦點(diǎn)。

真實(shí)生物“一女三嫁”，讓新華制藥（000756.SZ）、華潤(rùn)雙鶴（600062.SH）、奧翔藥業(yè)（603229.SH）經(jīng)歷了一波暴漲行情。隨后，三家公司紛紛發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)提示公告，強(qiáng)調(diào)阿茲夫定抗新冠病毒適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未公開發(fā)布，且尚未獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，與真實(shí)生物的合作存在一定市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

這則提示公告一發(fā)出，上述三家上市公司股價(jià)紛紛回調(diào)。5月16日，華潤(rùn)雙鶴、奧翔藥業(yè)盤中一度跌停，截至收盤時(shí)跌幅分別達(dá)9.92%和10.00%，此前走出“十一連板”的新華制藥盤中跌幅也一度超過8%。以華潤(rùn)雙鶴為例，短短三個(gè)交易日內(nèi)的股價(jià)跌幅超過18%，總市值距離前期高點(diǎn)也已蒸發(fā)超過80余億元。

盡管包括真實(shí)生物阿茲夫定在內(nèi)的多個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥已進(jìn)入臨床三期階段，市場(chǎng)熱度不減，但有病毒學(xué)專家對(duì)其能否最終獲批上市仍然持懷疑態(tài)度。分析人士質(zhì)疑，其存在借助抗新冠藥物概念“炒作”和“淘金”的嫌疑，需注意規(guī)避藥物研發(fā)進(jìn)展和臨床數(shù)據(jù)結(jié)果不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

造勢(shì)與爆炒

目前來看，新冠口服藥物領(lǐng)域僅有輝瑞的Paxlovid以及默沙東的Molnupiravir獲批上市，國(guó)產(chǎn)新冠口服藥尚是市場(chǎng)空白。在新冠檢測(cè)概念股熱潮后，市場(chǎng)目光開始聚焦新冠防治產(chǎn)業(yè)鏈的這塊“最后拼圖”。

新冠口服藥之所以被寄予厚望，在于小分子藥物作為新冠治療的重要手段，其作用于病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)，受變異株突變影響小，具有對(duì)變異株普遍有效的潛力，還具有給藥方便、生產(chǎn)儲(chǔ)存運(yùn)輸成本低等優(yōu)勢(shì)。

國(guó)金證券表示，看好其在新冠治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景。分析認(rèn)為，輝瑞的Paxlovid在國(guó)內(nèi)已獲批上市，后續(xù)國(guó)內(nèi)企業(yè)小分子藥物研發(fā)布局豐富，研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先的普克魯胺、阿茲夫定、VV116，預(yù)計(jì)二季度有更多臨床數(shù)據(jù)讀出，研發(fā)早期的候選藥物數(shù)量眾多，預(yù)計(jì)今明兩年國(guó)內(nèi)將迎來多個(gè)國(guó)產(chǎn)小分子藥物的上市。

全球已獲批上市的兩款新冠口服藥：默沙東的Molnupiravir、輝瑞的Paxlovid，其中輝瑞的Paxlovid已經(jīng)臨時(shí)納入醫(yī)保支付范圍，售價(jià)為2300元/盒。西南證券預(yù)計(jì)，全球口服新冠藥物市場(chǎng)規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元，折合人民幣近千億元。

國(guó)內(nèi)方面，僅有真實(shí)生物的阿茲夫定、君實(shí)生物（688180.SZ）的VV116以及開拓藥業(yè)（09939.HK）的普克魯胺處于臨床三期。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，首款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥基本鎖定在這三款藥物中。

界面新聞注意到，在國(guó)內(nèi)眾多藥企參與研發(fā)的新冠口服藥中，由河南真實(shí)生物科技有限公司（下稱“真實(shí)生物”）所持有的阿茲夫定，成為近期資本市場(chǎng)爆炒的“寵兒”。

界面新聞此前曾報(bào)道，阿茲夫定（Azvudine）原本是一款由鄭州大學(xué)和河南省分析測(cè)試研究中心研制的治療艾滋病的藥物，由河南師范大學(xué)教授?？?biāo)率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研制成功。2021年7月獲批上市用于治療HIV，成為我國(guó)首款真正擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病病毒的藥物，相關(guān)專利由其藥品上市許可持有人真實(shí)生物持有。

目前，阿茲夫定新增臨床試驗(yàn)為抗新型冠狀病毒適應(yīng)癥，屬于“老藥”新用。從作用靶點(diǎn)來看，阿茲夫定作用于RdRp（RNA聚合酶），與輝瑞的Paxlovid作用于3CLpro（3C-like protease ）不同，但與默沙東的Molnupiravir相似。

在4月16日舉行的中國(guó)醫(yī)學(xué)發(fā)展大會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國(guó)工程院院士蔣建東重點(diǎn)報(bào)告了阿茲夫定在治療新冠適應(yīng)癥上的研發(fā)情況和進(jìn)展，稱該藥物治療新冠輕重癥都非常有效。

蔣建東稱，患者口服阿茲夫定后3-4天核酸轉(zhuǎn)陰，平均用藥時(shí)間6-7天，平均9天出院。此外，阿茲夫定對(duì)多日用其他藥物無效的病人同樣有效，且與其他新冠藥物不同，阿茲夫定對(duì)重癥與輕癥患者的治療效果相似。

資料顯示，阿茲夫定治療新冠攻關(guān)組由真實(shí)生物主持，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院負(fù)責(zé)藥理、藥效和藥代研究。其中，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長(zhǎng)王辰院士負(fù)責(zé)臨床研究，不乏北京地壇醫(yī)院、武漢中南醫(yī)院等10多家醫(yī)院參與其中。

根據(jù)真實(shí)生物官方微信公眾號(hào)發(fā)布的消息，2020年10月，Nature子刊發(fā)表阿茲夫定治療新冠病毒肺炎的最新進(jìn)展，初步臨床研究結(jié)果表明，阿茲夫定治療新冠病毒的療效顯著，能顯著縮短病人的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、治療時(shí)間和住院時(shí)間。目前，阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗(yàn)正在中國(guó)、巴西和俄羅斯加速推進(jìn)中。

真實(shí)生物CEO杜錦發(fā)也曾確認(rèn)阿茲夫定正在中國(guó)、巴西、俄羅斯開展三期臨床的消息，稱很快會(huì)有不錯(cuò)的結(jié)果出來?！叭绻Ч硐耄矣X得核苷類藥物口服、低成本的優(yōu)勢(shì)，將對(duì)之后的疫情防控提供幫助?！?/span>

4月20日，真實(shí)生物在證券時(shí)報(bào)舉辦的“2021藥物創(chuàng)新濟(jì)世獎(jiǎng)年度評(píng)選”中還獲得兩項(xiàng)大獎(jiǎng)：阿茲夫定片獲評(píng)“年度藥物創(chuàng)新成就獎(jiǎng)”；阿茲夫定研發(fā)團(tuán)隊(duì)獲評(píng)“年度十大藥物創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)”。

對(duì)此，真實(shí)生物方面稱，根據(jù)初期臨床試驗(yàn)，阿茲夫定顯示出顯著的抗新冠病毒活性。目前，真實(shí)生物正全力以赴，爭(zhēng)取盡快推進(jìn)阿茲夫定治療新冠肺炎藥物上市。

隨著市場(chǎng)盛傳阿茲夫定三期臨床“揭盲”越來越近，一些投資者將其視為首款國(guó)產(chǎn)新冠口服藥最有力競(jìng)爭(zhēng)者。

任何一絲風(fēng)吹草動(dòng)都能會(huì)觸動(dòng)市場(chǎng)神經(jīng)，但凡能夠“傍上”真實(shí)生物的上市公司都成了市場(chǎng)炒作的熱點(diǎn)。4月26日至5月10日，新華制藥、華潤(rùn)雙鶴、奧翔藥業(yè)先后“官宣”與真實(shí)生物達(dá)成合作協(xié)議，合作內(nèi)容涵蓋了阿茲夫定的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)銷等多個(gè)方面。

這些消息反映在二級(jí)市場(chǎng)的效果立竿見影。其中，新華制藥走出一波“十一連板”，股價(jià)漲幅超過1.5倍，成為近期A股市場(chǎng)的第一大妖股；最早與真實(shí)生物傳出“緋聞”的華潤(rùn)雙鶴，自3月23日以來，股價(jià)也已翻倍，市值突破300億元；奧翔藥業(yè)在與真實(shí)生物的傳聞坐實(shí)之前，就已連續(xù)兩個(gè)交易日漲停，股價(jià)一度創(chuàng)出93.88元/股的歷史新高。

真實(shí)生物資本局

讓A股市場(chǎng)瘋狂的真實(shí)生物究竟是家怎樣的公司？

天眼查APP顯示，真實(shí)生物成立于2012年，是一家集研發(fā)和生產(chǎn)為一體的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物醫(yī)藥企業(yè)，主要致力于抗病毒和抗腫瘤藥物、心腦血管以及肝臟疾病等治療藥物的研發(fā)。

真實(shí)生物由河南省平頂山市起家，注冊(cè)資本8億元，實(shí)繳資本1000萬元。該公司最終受益人為“王琳”，由一家名為“Genuine Biotech HK Limited”的香港企業(yè)100%控股。盡管上述股東信息無法進(jìn)一步穿透，但透過真實(shí)生物的融資信息也可看到其背后的資本布局。

界面新聞梳理發(fā)現(xiàn)，目前真實(shí)生物已經(jīng)完成A、B兩輪融資，其中均有“倚鋒資本”的身影。

2020年11月10日，真實(shí)生物分別與深圳市倚鋒投資管理企業(yè)、金百臨（香港）資產(chǎn)管理有限公司進(jìn)行A輪融資簽約，融資將用于創(chuàng)新藥技術(shù)研發(fā)及市場(chǎng)拓展等。值得一提的是，阿茲夫定彼時(shí)尚未被提及用于新冠治療。

2021年8月26日，真實(shí)生物宣布完成一億美元B輪融資，本輪戰(zhàn)略融資由倚鋒資本、盈科資本領(lǐng)投，迪賽諾、亞商資本、富強(qiáng)金融跟投，融資資金將用于產(chǎn)品研發(fā)、臨床項(xiàng)目注冊(cè)和已獲批上市的全球首個(gè)雙靶點(diǎn)抗艾滋病1類新藥阿茲夫定的商業(yè)化拓展等。

此時(shí)，真實(shí)生物在對(duì)阿茲夫定的介紹中，除了提到抗艾滋病毒之外，還提出該藥具有廣譜抗病毒、抗癌癥作用，在抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等方面都有顯著效果。

在完成B輪融資后，真實(shí)生物CEO杜錦發(fā)直言，“真實(shí)生物趕上了中國(guó)創(chuàng)新藥最好的時(shí)代，完成B輪融資后，我們也將啟動(dòng)港股IPO的進(jìn)程?！?/strong>

倚鋒資本董事長(zhǎng)朱晉橋則表示，阿茲夫定的獲批上市，證明了真實(shí)生物強(qiáng)大的研發(fā)能力與執(zhí)行能力。目前，真實(shí)生物多個(gè)藥物的臨床開發(fā)均在有序快速推進(jìn)，整體發(fā)展策略非常契合當(dāng)前醫(yī)藥行業(yè)的政策取向和發(fā)展趨勢(shì)，期待公司在未來逐步成為中國(guó)乃至全球領(lǐng)先的創(chuàng)新藥企業(yè)。

投資者對(duì)“倚鋒資本”或許并不陌生。公開資料顯示，倚鋒資本是國(guó)內(nèi)最早的一批生物醫(yī)藥專業(yè)投資機(jī)構(gòu)，投資團(tuán)隊(duì)由一批來自國(guó)內(nèi)外頂尖院校的生物醫(yī)藥專業(yè)博士組成，專注于全球生物醫(yī)藥VC/PE投資。

據(jù)《證券時(shí)報(bào)》報(bào)道，截至目前，倚鋒資本投資的46個(gè)醫(yī)療健康領(lǐng)域項(xiàng)目無一失敗。尤其是科創(chuàng)板首批100家申報(bào)企業(yè)命中微芯生物（688321.SH）、普門科技（688389.SH）兩家公司后，倚鋒資本聲名鵲起，開始受到更多人的關(guān)注，而亞盛醫(yī)藥（06855.HK）、前沿生物（688221.HK）、和元生物（688238.SH）、和鉑醫(yī)藥（02142.HK）等，也是其頗具代表性的投資企業(yè)。

作為倚鋒資本的創(chuàng)始人兼董事長(zhǎng)，朱晉橋曾表示，其第一桶金便是投資邁瑞醫(yī)療（300760.SZ）所得，“賺了第一桶金后覺得這個(gè)事情可以繼續(xù)當(dāng)成一輩子的事業(yè)來干”。目前倚鋒資本的投資領(lǐng)域主要圍繞醫(yī)藥公司（占70%左右）和醫(yī)療器械公司（占比約30%），投資團(tuán)隊(duì)盡管只有20多人，但“醫(yī)”和“藥”有兩個(gè)團(tuán)隊(duì)在做研究，均是海歸背景的專業(yè)人士。

談及投資之道，朱晉橋直言，“投資不能什么火熱就做什么，投資生物醫(yī)藥要堅(jiān)持真正的價(jià)值投資，既要保持高度的專注力，也需要洞察未來的前瞻性”。

除了參與兩輪融資的倚鋒資本，B輪領(lǐng)投的盈科資本背后的上市公司也隨著公開信息逐漸浮出水面。

5月10日，在被問及是否間接投資了真實(shí)生物時(shí)，福建省國(guó)際貿(mào)易龍頭三木集團(tuán)（000632.SZ）在互動(dòng)平臺(tái)表示，控股子公司青島盈科匯金投資管理有限公司（下稱“青島盈科”）使用自有資金，通過杭州泰富盈瑞創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（有限合伙）（下稱“杭州泰富盈瑞”）參投了真實(shí)生物。

據(jù)悉，三木集團(tuán)持有青島盈科50.5038%股份，該公司使用自有資金認(rèn)購(gòu)了杭州泰富盈瑞不超過5000萬元的份額，杭州泰富盈瑞投資真實(shí)生物約為人民幣1000萬元。三木集團(tuán)表示，由于杭州泰富盈瑞也同時(shí)投資了其他醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目，具體投資收益視杭州泰富盈瑞整體對(duì)外投資情況而定。

截至5月16日收盤，三木集團(tuán)已經(jīng)收獲“七天六板”，5月份以來的累計(jì)漲幅超過70%。

與此同時(shí)，主業(yè)為研發(fā)、生產(chǎn)、銷售汽車電子電器零部件產(chǎn)品的奧聯(lián)電子（300585.SZ）也回應(yīng)投資者稱，公司受讓的淄博盈科陽(yáng)光藍(lán)一號(hào)創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（有限合伙）目前已經(jīng)向河南真實(shí)生物投資2000萬元。

界面新聞注意到，4月29日晚間，奧聯(lián)電子披露《關(guān)于受讓合伙企業(yè)基金份額暨關(guān)聯(lián)交易的公告》，公司擬以自有資金2500萬元受讓盈嘉科達(dá)投資有限公司（下稱“盈嘉科達(dá)”）持有的淄博盈科陽(yáng)光藍(lán)一號(hào)創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（有限合伙）（下稱“淄博盈科”）24.2799%份額，公司與盈嘉科達(dá)同時(shí)受公司實(shí)際控制人錢明飛控制的盈科創(chuàng)新資產(chǎn)管理有限公司控制。

在回復(fù)深交所的關(guān)注函中，奧聯(lián)電子表示，此次受讓由董事長(zhǎng)陳光水提案，經(jīng)董事會(huì)及監(jiān)事會(huì)會(huì)議審議通過。標(biāo)的基金投資方向主要為：圍繞創(chuàng)新醫(yī)藥、醫(yī)療器械、精準(zhǔn)醫(yī)療、醫(yī)學(xué)診斷、新興醫(yī)療科技與服務(wù)等生物醫(yī)藥及醫(yī)療大健康產(chǎn)業(yè)，以及擁有關(guān)鍵核心技術(shù)的新興產(chǎn)業(yè)的非上市企業(yè)或項(xiàng)目。基金的盈利模式為，主要通過IPO方式、并購(gòu)重組、回購(gòu)等方式退出并且實(shí)現(xiàn)盈利。

有意思的是，上述關(guān)注函回復(fù)中還提及了真實(shí)生物的財(cái)務(wù)狀況：根據(jù)企業(yè)提供的未經(jīng)審計(jì)的2021年一季度（注：此處為筆誤，應(yīng)為2022年）主要財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，2022年一季度企業(yè)僅實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入17.34萬元、凈利潤(rùn)為-5583.80萬元；截止2022年3月底，企業(yè)總資產(chǎn)為6.02億元、凈資產(chǎn)為-4.55億元。

界面新聞?dòng)浾邠艽蛘鎸?shí)生物官方微信公眾號(hào)提示的公司聯(lián)系電話，卻發(fā)現(xiàn)該號(hào)碼并不存在。

此外通過股權(quán)穿透，參投真實(shí)生物B輪的迪賽諾背后還有東方創(chuàng)業(yè)（600278.SH）的身影。天眼查APP顯示，東方創(chuàng)業(yè)持有上海鯤鵬投資發(fā)展有限公司（下稱“上海鯤鵬”）15%股份，而上海鯤鵬則持有上海迪賽諾藥業(yè)股份有限公司1.7276%股權(quán)。值得一提的是，除了復(fù)星醫(yī)藥外，迪賽諾是國(guó)內(nèi)唯一獲得默沙東、輝瑞兩款新冠口服藥“特仿”權(quán)的藥企。

能獲批嗎？

針對(duì)阿茲夫定產(chǎn)品的委托加工事宜，華潤(rùn)雙鶴表示，已向北京市藥品監(jiān)督管理局提交藥品生產(chǎn)許可證C證核發(fā)申請(qǐng)并獲審批通過，具備受托加工該產(chǎn)品的生產(chǎn)能力和質(zhì)量保證能力。后續(xù)將由真實(shí)生物向相關(guān)部門提交有關(guān)“增加生產(chǎn)地址”的藥品生產(chǎn)許可證B證核發(fā)申請(qǐng)。

市場(chǎng)氣氛已經(jīng)烘托到位，真實(shí)生物的阿茲夫定究竟能否獲批？業(yè)界有不同聲音。

病毒學(xué)專家常榮山在接受界面新聞采訪時(shí)表示，在臨床研究中，所有新冠口服藥物中只有輝瑞的Paxlovid在國(guó)內(nèi)獲批，而且效果也是相對(duì)最好的。而針對(duì)其他靶點(diǎn)開發(fā)的藥物，包括了已經(jīng)批準(zhǔn)上市的，抑制效果與Paxlovid相距甚遠(yuǎn)。

界面新聞注意到，目前新冠口服藥物的兩大作用靶點(diǎn)分別是3CLpro和RdRp，其中，輝瑞Paxlovid、日本鹽野義S-217622、眾生藥業(yè)RAY1216等藥物作用靶點(diǎn)為3CLpro；而默沙東Molnupiravir、君實(shí)生物VV116、真實(shí)生物阿茲夫定等藥物作用靶點(diǎn)為RdRp。

“3CLpro是冠狀病毒復(fù)制所必須的酶，早在2003年時(shí)，就開始了大量的研究。由于人體內(nèi)沒有與3CLpro類似切割位點(diǎn)的蛋白酶，篩選出來的高特異性的抑制劑，如Paxlovid具有更好的安全性。3CLpro在beta冠狀病毒中保守性高，篩選出的3CLpro抑制劑具有廣譜抗冠狀病毒能力。所以，3CLpro是目前公認(rèn)的抑制新冠的最佳靶點(diǎn)。”常榮山分析道，相比之下，RdRp靶點(diǎn)并不靠譜，即使靶點(diǎn)抑制了（比如用阿茲夫定），但是無法阻止病毒復(fù)制，還需和其他酶的抑制劑合用。

常榮山還認(rèn)為，Paxlovid也只是有效，但仍不能稱之為特效藥，小分子口服藥只能抑制病毒復(fù)制，難以做到100%殺滅。因此，小分子口服藥的耐藥性也需嚴(yán)格注意，否則可能會(huì)篩選出致病性強(qiáng)的變異株。

針對(duì)阿茲夫定的“老藥新用”，昆明理工大學(xué)教授徐天瑞表示，老藥新用的支出主要集中在臨床試驗(yàn)，其最大優(yōu)勢(shì)在于安全性高，但是有效性還需要驗(yàn)證，相關(guān)藥物一旦滿足上市條件，往往具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)，后續(xù)的市場(chǎng)規(guī)模十分可觀。

不過他也提醒，藥物研發(fā)過程有諸多不確定性，任何一項(xiàng)指標(biāo)不達(dá)標(biāo)、不符合國(guó)家規(guī)定，都可能半路夭折，也請(qǐng)大眾冷靜客觀看待，不要神化老藥新用。

截至目前，關(guān)于阿茲夫定的最新進(jìn)展仍然停留在蔣建東今年4月在中國(guó)醫(yī)學(xué)發(fā)展大會(huì)上的發(fā)言，“三期臨床已經(jīng)結(jié)束，俄羅斯和巴西結(jié)果已經(jīng)報(bào)批”。

由于阿茲夫定臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未公布，且未獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，包括華潤(rùn)雙鶴、新華制藥、奧翔藥業(yè)在內(nèi)的上市公司與真實(shí)生物簽訂的合作協(xié)議也僅僅停留在“框架”階段，均未明確關(guān)于阿茲夫定生產(chǎn)、銷售訂單的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。

有分析人士對(duì)界面新聞表示，阿茲夫定能否獲批至今懸而未決，資本市場(chǎng)不乏借助抗新冠藥物概念“炒作”和“淘金”的嫌疑，投資者應(yīng)注意規(guī)避藥物研發(fā)進(jìn)展和臨床數(shù)據(jù)結(jié)果不及預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)。