文|氨基財(cái)經(jīng) 蔡九
在非小細(xì)胞癌中，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排，可謂是超級(jí)靶點(diǎn)：EGFR基因突變占比約為50%，ALK重排占比約為6%-7%。
較大的患者基礎(chǔ)，也導(dǎo)致EGFR抑制劑和ALK抑制劑入局者較多。曾名的藥王，貝達(dá)藥業(yè)的兩大核心產(chǎn)品，便是EGFR抑制劑和ALK抑制劑。
不過(guò)，不管是EGFR抑制劑還是ALK抑制劑，都躲不過(guò)耐藥性的命運(yùn)。可以說(shuō)，鐵打的明星靶點(diǎn)，流水的藥王。
如今，EGFR抑制劑和ALK抑制劑，都已經(jīng)進(jìn)入第三代產(chǎn)品的爭(zhēng)奪戰(zhàn)。先行者奧希替尼和勞拉替尼，是妥妥的當(dāng)紅炸子雞。但第三代產(chǎn)品依然躲不過(guò)耐藥性的命運(yùn)。
5月9日，《自然》子刊發(fā)表的一篇題為《第三代EGFR和ALK抑制劑：耐藥機(jī)制和管理》的綜述指出，這兩種藥物都非常有效，但耐藥性仍是老大難的問(wèn)題。
不過(guò)，這篇文章也介紹了克服耐藥性的多種策略。聯(lián)合療法、ADC藥物和雙抗等多種療法，具有克服耐藥的潛力。
未來(lái)，誰(shuí)會(huì)成為EGFR、ALK抑制劑耐藥性的終結(jié)者？
/ 01 /躲不過(guò)的耐藥性
第三代EGFR抑制劑和ALK抑制劑的耐藥性分為兩類：靶點(diǎn)依賴性（on-target）耐藥非靶點(diǎn)依賴性（off-target）耐藥。
所謂靶點(diǎn)依賴性耐藥，是指特點(diǎn)靶點(diǎn)激酶的改變，使得抑制劑起不到作用了。
比如，奧希替尼是通過(guò)與位于ATP結(jié)合位點(diǎn)的半胱氨酸797（C797）形成共價(jià)鍵，來(lái)與EGFR結(jié)合。
這一靶點(diǎn)便有可能突變，從而使奧希替尼產(chǎn)生耐藥性。在接受二線奧希替尼治療后疾病進(jìn)展患者中，約有10%—26%患者發(fā)現(xiàn)EGFR C797S突變。
針對(duì)勞拉替尼靶點(diǎn)依賴性耐藥突變也是如此，大多是復(fù)合ALK基因包含兩個(gè)以上在激酶蛋白域上的突變，阻礙藥物與靶點(diǎn)相結(jié)合。
而非靶點(diǎn)依賴性耐藥，是指旁路信號(hào)通路激活，也就是在原有信號(hào)通路的基礎(chǔ)上，增加一個(gè)或者多個(gè)可以使腫瘤發(fā)生的旁路信號(hào)。
比如，MET擴(kuò)增便是在EGFR突變型非小細(xì)胞癌中，發(fā)現(xiàn)的首個(gè)涉及旁路信號(hào)傳導(dǎo)的耐藥機(jī)制。此外，EGFR和ALK的下游信號(hào)通路，都能夠被激活最終介導(dǎo)耐藥。
最后，過(guò)去常見的組織學(xué)轉(zhuǎn)化，依然是第三代EGFR抑制劑和ALK抑制劑的耐藥性來(lái)源之一。
奧希替尼治療后，非小細(xì)胞癌患者可能轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞癌患者；接受ALK抑制劑治療后，小細(xì)胞肺癌，可能會(huì)轉(zhuǎn)化成鱗狀細(xì)胞癌。這些轉(zhuǎn)變，最終造成耐藥性的產(chǎn)生。
/ 02 /誰(shuí)能成為終結(jié)者？
全球藥企都在努力攻克耐藥性難題，包括再鼎醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴、艾力斯、浦合醫(yī)藥、百力司康生物、迪哲醫(yī)藥等在內(nèi)的國(guó)內(nèi)藥企也在努力。
藥企們努力的一個(gè)重要方向，是開發(fā)新一代針對(duì)靶點(diǎn)突變的產(chǎn)品。這也是原來(lái)EGFR抑制劑、ALK抑制劑耐藥性產(chǎn)品開發(fā)的思路。
再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的Blueprint Medicines公司開發(fā)的BLU-945和BLU-701，便是第四代EGFR-TKI，在抑制EGFR激活性和耐藥性突變同時(shí)，不影響野生型激酶的活性。
另外，也有一些可能克服第四代TKI耐藥性的新方法，包括聯(lián)合療法、ADC藥物、雙抗、免疫定向方法等，都處于臨床研究的不同階段。
其中，最重要的一個(gè)方向是聯(lián)合療法。聯(lián)合療法的意義，在于兩個(gè)方面。
其一，延緩靶點(diǎn)依賴性耐藥性的出現(xiàn)。比如，奧希替尼與第一代EGFR TKI的聯(lián)合療法，可以克服某些等位基因背景下與C797S突變相關(guān)的耐藥性；
其二，針對(duì)非靶點(diǎn)依賴性耐藥性。比如，使用第三代ALK抑制劑勞老拉替尼與MET抑制劑聯(lián)合使用，可以針對(duì)MET信號(hào)通路激活產(chǎn)生的耐藥性。
另外，EGFR抑制劑或ALK 抑制劑與抗血管生成藥物、免疫療法聯(lián)用，可能也會(huì)帶來(lái)一些效果。
聯(lián)合療法之外，雙抗、ADC藥物更不容忽視。畢竟，ADC藥物和雙抗，可能對(duì)耐藥患者都會(huì)有效。除此之外，還有其它創(chuàng)新療法，例如癌癥疫苗等也都在研究，但尚處于早期階段。
未來(lái)，誰(shuí)能成為EGFR、ALK抑制劑耐藥性的終結(jié)者，給患者帶來(lái)更好的治療選擇，讓我們繼續(xù)跟蹤觀察。