文｜氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
PD-(L)1之后，人人都在翹首以盼下一個(gè)免疫檢查點(diǎn)的重磅炸彈。TIGIT曾被寄予厚望。
雖然單藥效果不佳，但它或許可以與PD-1藥物產(chǎn)生協(xié)同效果，聯(lián)用發(fā)揮出1+1＞2的效果。一時(shí)間，在國(guó)內(nèi)外有頭有臉的藥企管線中，都能看到TIGIT單抗的身影。
其中，羅氏的TIGIT單抗在全球研發(fā)進(jìn)度最為靠前。作為TIGIT單抗領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，羅氏tiragolumab的任何進(jìn)展，也都被視為風(fēng)向標(biāo)。
但最近，羅氏的TIGIT單抗頻頻傳出負(fù)面消息，從3月份針對(duì)廣泛小細(xì)胞肺癌患者一線治療臨床三期失敗，再到今天針對(duì)高PD-1表達(dá)人群的非小細(xì)胞肺癌患者一線治療失敗。
如果說(shuō)小適應(yīng)癥小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥失利還情有可原，但大適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌不明朗的前景，無(wú)疑要讓我們警惕了。
TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)，也在接連失敗的陰影下，變得撲朔迷離。
一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)是，曾經(jīng)帶給藥企榮耀和希望的TIGIT單抗，在未來(lái)有可能會(huì)成為負(fù)資產(chǎn)。
被寄予厚望的下一個(gè)PD-1
在不少藥企眼中，TIGIT是有潛力成為下一個(gè)PD-1的靶點(diǎn)。但實(shí)際上，與PD-1相比，TIGIT要年輕得多。
2009年，TIGIT靶點(diǎn)才由羅氏子公司基因泰克研發(fā)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)。彼時(shí)藥物研發(fā)的寵兒是PD-（L）1，TIGIT并未吸引太多關(guān)注的目光。
近幾年來(lái)，隨著PD-1藥物走向成熟，藥企開(kāi)始尋找能夠開(kāi)啟免疫治療2.0時(shí)代的新靶點(diǎn)，TIGIT才被重新關(guān)注起來(lái)。
TIGIT屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白，TIGIT能夠抑制這些免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。
通過(guò)阻斷TIGIT/PVR通路，TIGIT抗體既能解除T細(xì)胞的抑制，又能解除NK細(xì)胞的抑制，可以說(shuō)是一箭雙雕。
然而，從理論到臨床，TIGIT單抗卻并未發(fā)揮出想象的效果。在臨床試驗(yàn)中，作為單藥TIGIT抗體幾乎無(wú)效。
好在，TIGIT并未就此被判處“死刑”。
雖然單藥療效不佳，但TIGIT單抗展示出1+1＞2的效果。具體來(lái)說(shuō)，TIGIT單抗與PD-(L)1聯(lián)用能夠提高藥效，還能夠降低毒副作用。
TIGIT單抗的命運(yùn)也因此開(kāi)始改變。在與PD-L1聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中，TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法的效果堪稱一鳴驚人。
2021年，羅氏公布在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）人群中，PD-L1+TIGIT一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)：
PD-L1聯(lián)合TIGIT單抗與PD-L1單藥相比，前者ORR（客觀緩解率）為69%，后者僅為24.1%；mPFS（中位無(wú)進(jìn)展生存期）分別為4.1個(gè)月VS 16.6個(gè)月；DOR（中位緩解持續(xù)時(shí)間）為8.2個(gè)月 VS 15.7個(gè)月。
也就是說(shuō)，TIGIT聯(lián)合療法幾乎將患者的生存期延長(zhǎng)了近一年時(shí)間。
要知道，PD-1針對(duì)非小細(xì)胞肺癌一直都存在著有效率低的問(wèn)題，而通過(guò)TIGIT和PD-(L)1聯(lián)用，這一問(wèn)題似乎得到了解決。
由此，年輕的TIGIT靶點(diǎn)，成為了藥企眼中的香餑餑。但遺憾的是，TIGIT單抗聯(lián)合PD-L1療法的優(yōu)秀臨床表示，沒(méi)能延續(xù)下去。
接二連三的“失利”
雖然前期臨床數(shù)據(jù)不錯(cuò)，但在后期的臨床中，TIGIT靶點(diǎn)出現(xiàn)了接二連三的失利。
就在一個(gè)多月前，羅氏宣布TIGIT單抗聯(lián)用PD-L1沖擊廣泛期小細(xì)胞肺癌一線療法臨床失敗失敗。
PD-L1+TIGIT+化療作為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在490例入組患者中，試驗(yàn)組PD-L1+TIGIT+化療與對(duì)照組化療相比，兩個(gè)主要終點(diǎn)PFS和OS都未達(dá)到。
也就是說(shuō)，二者聯(lián)用既不能提高患者的總生存期，也無(wú)法控制腫瘤的進(jìn)展。
不過(guò)，廣泛期小細(xì)胞肺癌一直是肺癌領(lǐng)域中一塊兒難啃的骨頭，自上世紀(jì)80年代起至今，SCLC的治療一直未取得突破性進(jìn)展。
更重要的是，廣泛小細(xì)胞肺癌患者群體在肺癌中占比較小，因而這次失敗并沒(méi)有完全澆滅藥企對(duì)TIGIT單抗的期待。
更多的人在期待著，TIGIT單抗聯(lián)合療法能在NSCLC的治療上傳來(lái)好消息。但往往希望越大，失望也越大。
今天（5月11日），羅氏公布TIGIT+PD-L1聯(lián)合療法治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床，未達(dá)到主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期。
雖然另一個(gè)主要終點(diǎn)總生存期尚未成熟，但通常來(lái)說(shuō)，總生存期這一主要終點(diǎn)難度更大。在無(wú)進(jìn)展生存期沒(méi)有達(dá)到終點(diǎn)的情況下，總生存期大概率也難以達(dá)到終點(diǎn)。
并且，與上一次失利不同的是，這一次的失利可謂打擊巨大。首先，這是針對(duì)非小細(xì)胞癌患者。要知道非小細(xì)胞肺癌是最常見(jiàn)的肺癌類型，發(fā)病率占肺癌總數(shù)的85%左右；
其次，是針對(duì)PD-L1高表達(dá)（大于等于50%）的患者。通常來(lái)說(shuō)，PD-L1表達(dá)量越高，PD-（L）1抑制劑的效果也會(huì)越好。高表達(dá)患者的失利，顯然給TIGIT的前景蒙上了一層陰影。
綜合這兩點(diǎn)來(lái)看，在肺癌主要戰(zhàn)場(chǎng)上表現(xiàn)不佳，無(wú)疑會(huì)極大影響行業(yè)對(duì)TIGIT靶點(diǎn)成藥的信心。
當(dāng)然，tiragolumab暫未被宣判死刑。羅氏表示將等待OS分析結(jié)果，在此之前，研究持續(xù)推進(jìn)。同時(shí)，tiragolumab針對(duì)NSCLC和其他癌種的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃仍將繼續(xù)推進(jìn)。
但無(wú)論如何，市場(chǎng)對(duì)TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)，勢(shì)必要多一層憂慮。畢竟，羅氏的TIGIT單抗是全球范圍內(nèi)進(jìn)度最為領(lǐng)先的，此前其臨床試驗(yàn)也是最令人期待的。
如今，經(jīng)歷一次次失敗后，人們對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的信心已經(jīng)所剩無(wú)幾，TIGIT會(huì)成為下一個(gè)IDO抑制劑嗎？
在不少人心里，這個(gè)問(wèn)題的答案或許已經(jīng)發(fā)生改變。
警惕TIGIT成為負(fù)資產(chǎn)
作為最有可能開(kāi)啟免疫治療2.0時(shí)代的靶點(diǎn)之一，在不少國(guó)內(nèi)外藥企的管線中都能看到TIGIT單抗的身影。
全球范圍內(nèi)，目前至少已有10條研發(fā)管線推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段，背后不乏羅氏、百時(shí)美施貴寶、默沙東等頭部大藥企的身影。
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實(shí)生物、百奧泰、天境生物、康方生物等藥企也已紛紛入局，不少藥企更是大手筆投入TIGIT靶點(diǎn)研發(fā)：不僅是單抗，更有雙抗等前沿療法。
2021年12月，百濟(jì)神州更是以29億美元的價(jià)格將自家TIGIT單抗的海外權(quán)益給了諾華，刷新了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out的記錄。
可以說(shuō)，在此之前，藥企管線中有TIGIT單抗絕對(duì)是一個(gè)加分項(xiàng)。
但如今，隨著TIGIT單抗的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)失利，市場(chǎng)對(duì)于TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)預(yù)期或許要大打折扣了。
最壞的情況是，TIGIT靶點(diǎn)重蹈當(dāng)年IDO抑制劑的覆轍，藥企對(duì)于TIGIT單抗的研發(fā)投入都打了水漂。
對(duì)于國(guó)內(nèi)外藥企而言，這都將是一個(gè)慘烈的結(jié)局，TIGIT單抗也將由此成為一項(xiàng)負(fù)資產(chǎn)。
不過(guò)，這是最壞的情況，也不排除有好的情況。比如，國(guó)內(nèi)藥企能夠成功超車，在TIGIT靶點(diǎn)領(lǐng)域做出first in class藥物。
毫無(wú)疑問(wèn)，后者的難度不小。畢竟，在國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)中，這樣的例子實(shí)屬罕見(jiàn)。
那么，TIGIT靶點(diǎn)的未來(lái)究竟會(huì)駛向哪一種結(jié)局？我們繼續(xù)看下去。