文|陳根
從類器官到類器官芯片，正在生物科學(xué)領(lǐng)域大放異彩。
眾所周知，一款新藥是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)大、周期長(zhǎng)、成本高的艱難歷程，國(guó)際上有一個(gè)傳統(tǒng)的“雙十”說法——10年時(shí)間，10億美金，才可能成功研發(fā)出一款新藥。即使如此，大約只有10%新藥能被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床期，并且，藥物進(jìn)入臨床研究前需要在動(dòng)物模型上驗(yàn)證有效性和安全性。
而一直以來，動(dòng)物模型始終無法精確模擬出真正的人體病生理系統(tǒng)。FDA 的數(shù)據(jù)顯示，約92% 在動(dòng)物試驗(yàn)中證明了安全、有效的藥物，卻在臨床試驗(yàn)中失敗。因此，基于人體細(xì)胞的類器官芯片憑借著更高程度的人源化，有望為提高新藥研發(fā)中的臨床轉(zhuǎn)化率提供新思路。
當(dāng)前，類器官芯片技術(shù)的腳步正在加快，不論是新藥研發(fā)還是精準(zhǔn)治療，都可窺見類器官芯片參與的身影。
藥物研發(fā)需要新方法
盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的高速發(fā)展拯救了越來越多的生命，但一個(gè)不可否認(rèn)的事實(shí)是，當(dāng)前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已研發(fā)出的藥物，與現(xiàn)存的疾病數(shù)目相比，依然是九牛一毛。有許多疾病至今無藥可治，而新的病毒又層出不窮。
制藥業(yè)是危險(xiǎn)與迷人并存的行業(yè)，昂貴且漫長(zhǎng)。一款新型藥物的推出，需要經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究和審批上市等多個(gè)階段，而這往往需要耗費(fèi)十幾年乃至數(shù)十年的時(shí)間，以及數(shù)十億美元的成本，根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，每種新藥的平均研發(fā)周期為 10 年左右，耗資約為 10 億美元左右，這就是醫(yī)藥界“雙十”說法的由來。
即便如此，在經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)確認(rèn)安全有效后，依然有高達(dá) 90% 的藥物在臨床人體試驗(yàn)中宣布失敗，“夭折”的原因無外乎缺乏療效或者具有毒性。因此，此前“燒掉”的錢只能變成無法挽回的沉沒成本。在這樣的篩選比例下，無怪醫(yī)藥行業(yè)的人們將新藥“從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段”描述為“死亡之谷”。
這樣的結(jié)果就是，藥企方面，需要承擔(dān)艱難的制藥過程，以及高昂的制藥成本。2017年德勤發(fā)布的報(bào)告指出，成功上市一個(gè)新藥的成本從2010年的11.88億美元已經(jīng)增加到20億美元。而2017年全球TOP12制藥巨頭在研發(fā)上的投資回報(bào)率低到3.2%，處于8年來的最低水平。
而從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展角度，如果不能確保藥企獲得足夠收益來覆蓋此前的巨額投入，那么最終很可能出現(xiàn)整體研發(fā)鏈條斷裂，藥企退出市場(chǎng)。而最后為這一切買單的依然是患者們——他們將不得不面對(duì)無藥可醫(yī)的局面，就算有藥可醫(yī)，也是天價(jià)。
因此，要真正實(shí)現(xiàn)藥企制藥的降本增效，減少“天價(jià)藥”，關(guān)鍵還在于找到全新的藥物開發(fā)方法，從而能夠在源頭環(huán)節(jié)降低研發(fā)成本，提高研發(fā)全流程，尤其是在臨床前階段的成功率，大大減少沉沒成本的比例。
基于這樣的目標(biāo)導(dǎo)向，經(jīng)過多年探索，一種能夠直接預(yù)測(cè)人類反應(yīng)的新型藥物建模、測(cè)試平臺(tái)開始逐漸成為學(xué)界的研究熱點(diǎn)，并相繼進(jìn)入大眾視野，這就是器官芯片（OoCs）。
2010 年前后，類器官和器官芯片技術(shù)開始、走上發(fā)展的快車道。從早期的器官芯片雛形、肺、腸、肝等單器官芯片再到串聯(lián)多個(gè)器官的多器官芯片，科研人員逐漸開發(fā)出功能更為完整和復(fù)雜、仿真度更高的模型。
2011 年，美國(guó)政府率先啟動(dòng)人體微生理系統(tǒng)（器官芯片）國(guó)家戰(zhàn)略，將器官芯片從戰(zhàn)略層面制定支持計(jì)劃，隨后歐洲國(guó)家也相繼加大對(duì)器官芯片和類器官的投入。2021年，我國(guó)也開始從基礎(chǔ)研究和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推動(dòng)類器官和器官芯片技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用。
當(dāng)前，器官芯片正在生命科學(xué)里掀起浪潮，可以說，器官芯片的發(fā)展對(duì)人類的改變，不比新燃料電池和無人駕駛汽車對(duì)社會(huì)的改變來得小。
從類器官到類器官芯片
類器官（Organoids），顧名思義，即指其類似于組織器官。類器官是在體外用3D培養(yǎng)技術(shù)對(duì)干細(xì)胞或器官祖細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化形成的在結(jié)構(gòu)和功能上都類似目標(biāo)器官或組織的三維細(xì)胞復(fù)合體，其具有穩(wěn)定的表型和遺傳學(xué)特征，能夠在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)。
類器官可以在很大程度模擬目標(biāo)組織或器官的遺傳特征和表觀特征，在器官發(fā)育、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、藥物篩選、基因編輯、疾病建模等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。早在2013年，類器官就被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度十大技術(shù)；此外，類器官還被《自然·方法》評(píng)為2017年度方法。
而器官芯片和類器官則是獨(dú)立發(fā)展的技術(shù)路線，如果說類器官更偏向生物學(xué)，利用細(xì)胞因子誘導(dǎo)成體干細(xì)胞自組裝形成人體微器官，那么器官芯片酒更偏向于生物醫(yī)學(xué)工程，即利用微流控技術(shù)控制流體流動(dòng)，結(jié)合細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、基質(zhì)特性以及生物化學(xué)和生物力學(xué)特性，在芯片上構(gòu)建三維的人體器官生理微系統(tǒng)。
微流控芯片系統(tǒng)能夠?qū)⑽⒔M織器官的直徑控制在毫米甚至微米級(jí)別，并且增強(qiáng)其營(yíng)養(yǎng)交換，防止微組織器官的核心細(xì)胞的死亡。也就是說，器官芯片既不用完全按照完整的器官進(jìn)行重建，又具有人體原來器官組織的生理活性和結(jié)構(gòu)功能特征，能夠成為預(yù)測(cè)人體對(duì)藥物反應(yīng)和外界各類刺激反應(yīng)的良好替代品。
類器官的優(yōu)勢(shì)在于高仿真性，具有與人體器官高度相似的組織學(xué)特征和功能，不過在更高仿生度、可控性、可重復(fù)性上具有局限；而器官芯片在建模的可控性和標(biāo)準(zhǔn)化上具有優(yōu)勢(shì)，而且可以通過共培養(yǎng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜模型的構(gòu)建。
不過，不管是類器官，還是器官芯片，由單一種類細(xì)胞構(gòu)建的模型在生物學(xué)的仿生程度都依然不夠。比如，類器官或者器官芯片對(duì)于局部環(huán)境的控制還不夠精確。此外，這樣的方法還不能很好地復(fù)制器官發(fā)展過程中復(fù)雜又動(dòng)態(tài)的微環(huán)境，而這種微環(huán)境恰恰是器官形成的有利因素。
針對(duì)傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)的限制缺點(diǎn)，干細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的專家聯(lián)合物理科學(xué)家和工程師們以期發(fā)展類器官研究中更先進(jìn)的體外技術(shù)，而目前處于該研究最前列的便是將器官芯片技術(shù)與類器官相整合而形成的“類器官芯片”技術(shù)。
理論上，類器官芯片整合了這兩種技術(shù)路線的優(yōu)勢(shì)，是前沿技術(shù)交叉融合的實(shí)踐。2019年，Science 雜志發(fā)表的綜述首次提出了類器官芯片概念。類器官芯片也被視為器官芯片發(fā)展最前沿的方向之一?？梢哉f，類器官芯片是 “升級(jí)版” 的器官芯片或者是器官芯片概念的延伸。
顯然，和信息產(chǎn)業(yè)中的半導(dǎo)體芯片有很大不同，類器官芯片強(qiáng)調(diào)的是在芯片上構(gòu)建的器官生理微系統(tǒng)。這種組織器官模型不僅可在體外接近真實(shí)地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動(dòng)，還可能使研究人員以前所未有的方式來見證和研究機(jī)體的各種生物學(xué)行為，預(yù)測(cè)人體對(duì)藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應(yīng)。
比如，近日，哥倫比亞大學(xué)工程學(xué)院一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了他們已經(jīng)開發(fā)的一個(gè)多器官芯片形式的人類生理學(xué)模型，該芯片由工程化的人類心臟、骨骼、肝臟和皮膚組成，通過血管流動(dòng)與循環(huán)免疫細(xì)胞相連，以允許再現(xiàn)相互依賴的器官功能。研究人員基本上創(chuàng)造了一個(gè)即插即用的多器官芯片，它只有顯微鏡玻片大小，可以根據(jù)病人的情況進(jìn)行定制。這也是第一個(gè)由血管流動(dòng)連接的工程人體組織制成的多器官芯片，以改善像癌癥這樣的系統(tǒng)性疾病的建模。
可以說，器官芯片在了解新藥靶標(biāo)的生物機(jī)制、為疾病的研究提供新的視角、預(yù)測(cè)新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)、減少動(dòng)物試驗(yàn)、個(gè)性化醫(yī)療的應(yīng)用等具有廣泛應(yīng)用價(jià)值。
類器官芯片仍在起步中
無疑，類器官芯片作為一種“可能改變未來的顛覆性技術(shù)”，其研究方興未艾?？傮w來看，整個(gè)類器官芯片領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究發(fā)展了近 20 年，在模型的仿真度上有了長(zhǎng)足的研究和技術(shù)積累。
2011 年，美國(guó) NIH，F(xiàn)DA 和國(guó)防部牽頭推出了 “微生理系統(tǒng)” 計(jì)劃（MPS 計(jì)劃），把器官芯片技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用上升到國(guó)家戰(zhàn)略層面。他們認(rèn)為，“高仿生人源化芯片模型” 能夠顯著降低新藥發(fā)現(xiàn)的成本和周期，為新藥開發(fā)領(lǐng)域帶來一次重大革命。與此同時(shí)，歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家也看好類器官芯片技術(shù)在新藥研發(fā)以及精準(zhǔn)醫(yī)療上的發(fā)展前景，持續(xù)投入支持這一領(lǐng)域的發(fā)展。2021年，中國(guó)也開始從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推進(jìn)類器官芯片技術(shù)的發(fā)展。
與此同時(shí)，藥廠也開始入場(chǎng)，成為這個(gè)領(lǐng)域中另一股推動(dòng)力量。制藥巨頭強(qiáng)生公司就計(jì)劃利用 Emulate企業(yè) 的人體血栓仿真芯片系統(tǒng)進(jìn)行藥物試驗(yàn)，并利用肝芯片測(cè)試藥物的肝毒性。FDA 也曾宣布，將和 Emulate 合作，引入這項(xiàng)技術(shù)研究食品，化妝品或膳食補(bǔ)充劑中潛在的化學(xué)和生物毒性。
當(dāng)然，最直接的表現(xiàn)是，全球范圍內(nèi)已有越來越多的經(jīng)費(fèi)涌入類器官芯片的研發(fā)中。比如，如美國(guó)國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（NCATS）就已投入大量資金，資助了 11 款人體器官芯片系統(tǒng)的開發(fā)。
但總體來看，類器官芯片整體尚處于基礎(chǔ)研究階段，真正在藥物研發(fā)上應(yīng)用的目前還比較少。究其原因，類器官芯片分為芯片技術(shù)和模型構(gòu)建兩個(gè)方面，其中會(huì)涉及藥學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、流體力學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，是一個(gè)技術(shù)壁壘高、多學(xué)科交叉的行業(yè)，開發(fā)過程涵蓋從芯片的設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)和生產(chǎn)，到模型構(gòu)建和功能評(píng)價(jià)、最后到藥物測(cè)試等一整套流程。
正因如此，當(dāng)前，器官芯片研究主要集中在高校實(shí)驗(yàn)室，而實(shí)驗(yàn)室的研究產(chǎn)物，往往針對(duì)非常具體的某個(gè)局部問題，缺乏系統(tǒng)層面的通用性，在商業(yè)化強(qiáng)調(diào)的可大規(guī)模生產(chǎn)和使用上仍有欠缺。而高校的研究開發(fā)與市場(chǎng)需求又存在脫節(jié)的現(xiàn)象，因此該技術(shù)的商業(yè)化部分還需要更多初創(chuàng)企業(yè)和大藥企加入其中去推動(dòng)。
當(dāng)然，總的來說，類器官芯片以一種全新的方式來真實(shí)地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動(dòng)，讓人們能夠直觀地觀察和研究機(jī)體的各種生物學(xué)行為，為了解新藥靶標(biāo)的生物機(jī)制、為疾病的研究提供新的視角，同時(shí)為預(yù)測(cè)新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)提供了新的方法。
而隨著創(chuàng)新藥的持續(xù)蓬勃發(fā)展，細(xì)胞治療、mRNA 等新療法的不斷涌現(xiàn)，傳統(tǒng)的藥物評(píng)價(jià)模型將不再適用。未來，類器官芯片技術(shù)還需要不斷在技術(shù)上取得突破，開發(fā)出更復(fù)雜、更仿生的人源化模型，甚至，能夠替換一些人體試驗(yàn)，讓醫(yī)藥上的探索再進(jìn)一步。