文|陳述根本 陳根
疫情進入第三年，隨著新冠藥物研發(fā)管線的蓄勢待發(fā)，一大批新藥物和老藥新用也呼之欲出。
其中，單克隆抗體的開發(fā)是對抗新冠病毒的重心之一。實際上，在新冠疫情爆發(fā)之初，就有許多研究團隊開始在康復者血漿中尋找治療新冠的“特效藥”——中和抗體。時至今日，國內外已經(jīng)有多款單克隆中和抗體進入臨床開發(fā)階段，并且有多款中和抗體獲得監(jiān)管機構授予的緊急使用授權。
雖然說過去的兩年里，抗感染單克隆抗體領域對如何臨床使用這些大分子的知識積累幾乎超過了此前二十年的總和，但這離不開此前二十年醫(yī)學界對單克隆抗體領域的研究——在人類對抗疾病的歷史上，單克隆抗體的出現(xiàn)為治療癌癥、自身免疫疾病和炎癥等多種疾病類型帶來了革命性的療法。
單克隆抗體的問世
1890年，36歲的埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring），在一份德文期刊上發(fā)表了一項里程碑式的研究成果：對白喉產(chǎn)生免疫能力的動物血漿，可以用來治療白喉感染。埃米爾·阿道夫·馮·貝林后來發(fā)表了一篇開創(chuàng)性的文章，將治療性抗毒血清與中和性抗體聯(lián)系起來。
正是因為這項工作，埃米爾·阿道夫·馮·貝林獲得了1901年頒發(fā)的首個諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這也是現(xiàn)代免疫干預的第一個重大成功——這預示著康復者血漿中存在對抗病原微生物的中和抗體。
自此之后，恢復期血漿治療開始被嘗試用于治療流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、埃博拉病毒以及其他冠狀病毒的感染。
究其原因，雖然從免疫動物中收集的多克隆抗體是抗血清的主要來源，但也存在血清疾病的風險，特別是在反復接觸后，因為接受者可能對非人類來源的抗體產(chǎn)生免疫反應，而使用來自人類患者的恢復期血漿可以降低這些風險。而通過仔細篩選（比如，評估感染源的存在并確定抗體滴度和中和能力），恢復期血漿治療可以在安全風險最小的情況下實現(xiàn)有效治療。
當然，如今，被動免疫也早已從非人類或人類的血液產(chǎn)品來源轉為特異性單克隆抗體或多克隆抗體——在埃米爾·阿道夫·馮·貝林那篇論文發(fā)表后的85年里，科學家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生抗體的B細胞，還以原子級的分辨率搞清楚了抗體的結構，讓科學界對抗體的認知越來越清晰。直到1975年，Georges K?hler和César Milstein發(fā)明了生產(chǎn)單克隆抗體技術，讓抗體真正成為一種藥物。9年之后，他們也因此獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
具體來看，單克隆抗體作為一類僅由一種類型的免疫細胞制造出來的抗體，克服了恢復期血漿治療固有的局限性，比如，血液傳播疾病的風險，開發(fā)可檢測的高親和力抗體的時間，低抗體滴度的風險，以及可變的抗原表位。因此，單克隆抗體可以避免或降低恢復期血漿治療等的風險。
并且，單克隆抗體可以更精確地給藥以確?？贵w的適當中和能力。此外，高滴度的中和抗體是中和性單克隆抗體固有的。如今，大規(guī)模生產(chǎn)重組單克隆抗體的過程已經(jīng)成為可擴展的，以滿足需求，并具有與其他治療有競爭力的成本。
作為一種靶向治療藥物，單克隆抗體具有特異性強、療效顯著及毒性低等特點，它能夠有效阻止病毒進入細胞增殖，既可以作為高危人群的短期預防，也可以用于病毒感染后疾病的治療，因此也是全球新冠疫情防控研究的熱點。
戰(zhàn)疫過程“全覆蓋”
事實上，不論是2003年的SARS-CoV，還是當前的SARS-CoV-2，病毒的主要抗原表位都是S蛋白，S蛋白通過與細胞表面血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合，促進目標細胞的結合和融合，而ACE2受體則分布在呼吸系統(tǒng)、胃腸道和內皮細胞上。因此，針對S蛋白的抗體則被認為可以中和病毒與目標宿主細胞結合和融合的能力。
目前，人源化小鼠技術或康復患者的恢復期血漿已被用于獲得針對S蛋白RBD的中和性單克隆抗體。迄今為止，中和性單克隆抗體治療用途的最先進研究工作集中在少數(shù)正在臨床開發(fā)的產(chǎn)品上，其中一些產(chǎn)品已經(jīng)根據(jù)I/II期和II期數(shù)據(jù)批準用于緊急用途。
比如，禮來的bamlanivimab/etesevimab能將有高危風險的輕中癥患者的住院及死亡風險降低87%，再生元的casirivimab/imdevimab也能將這一群體的住院及死亡風險降低70%，而sotrovimab的這一數(shù)據(jù)為79%。雖然禮來的另一個中和抗體bebtelovimab尚未發(fā)表三期臨床研究數(shù)據(jù)，但是也已經(jīng)獲得美國FDA的緊急使用授權。
中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）應急批準的第一個抗新冠病毒藥物也是中和抗體——安巴韋單抗/羅米司韋單抗。從三期研究最終分析數(shù)據(jù)來看，與安慰劑組相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗治療組患者的住院及死亡風險降低80%（P值<0.00001），治療組受試者在28天的治療期內無死亡病例，而安慰劑組有9例死亡，且癥狀出現(xiàn)10天內均可顯著獲益。
正是基于以上的數(shù)據(jù)，安巴韋單抗/羅米司韋單抗還被作為抗病毒方案寫入最新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。
需要指出的是，相比單抗藥物，自然感染的康復人群和接種疫苗者體內產(chǎn)生的免疫力，除了多種多樣的中和抗體外，還有記憶B細胞、T細胞免疫等等。畢竟，單克隆抗體抑制病毒的機制非常單一，作為藥物使用時，通過注射人體內產(chǎn)生的抗體數(shù)量是已知的，因此一旦出現(xiàn)實驗里無法中和突變株的情況，那就意味著這個抗體藥失效。
尤其是新冠突變株奧密克戎出現(xiàn)后，由于奧密克戎在刺突蛋白上超過30個突變，其中在RBD上有15個突變，因此，這么多的突變自然很有可能影響中和抗體識別的位點，進而威脅疫苗與單克隆抗體藥物的有效性。
2021年12月9日，北京大學謝曉亮研究組通過預印本論文網(wǎng)站上傳了一項研究結果，檢測了Omicron的RBD突變對九種獲得監(jiān)管部門授權緊急使用的單抗藥物的影響。從中和實驗結果看，對于Omicron，禮來、再生元、阿斯利康的聯(lián)合單抗都分別呈現(xiàn)出不同程度的失效，只有Vir-7831與DXP-604能抑制Omicron突變株。此外，論文顯示騰盛博藥獲批聯(lián)合療法中的抗體BRII-196對Omicron失活，但未顯示另一個抗體BRII-198的結果。
中和抗體的另一個重要作用是預防新冠感染。臨床研究數(shù)據(jù)證明，長半衰期的中和抗體是一種重要的長期被動免疫工具。比如，中和抗體組合casirivimab/imdevimab在新冠感染者家庭成員中開展的暴露后預防3期臨床試驗結果顯示，皮下注射單劑量能將有癥狀新冠感染的風險降低81%。
長效中和抗體組合tixagevimab/cilgavimab的暴露前預防3期臨床研究數(shù)據(jù)表明，中位隨訪83天，與安慰劑相比，這一組合可將出現(xiàn)癥狀的新冠感染風險降低77%。這兩種預防措施都已經(jīng)分別獲得FDA的暴露后預防和暴露前預防緊急使用授權。此外，bamlanivimab/etesevimab組合也獲得了FDA的暴露后預防緊急使用授權。
單克隆抗體的力量
雖然說過去的兩年里，抗感染單克隆抗體領域看起來才有了突破性的發(fā)展，但單克隆抗體突破發(fā)展的背后，是科學界多年的深耕。
尤其是在癌癥領域，實際上，單克隆抗體——特異性針對單一靶點的抗體——是首個被廣泛用于臨床的癌癥免疫療法。對抗體加以改造，使其能夠識別兩個分子靶標（抗原），就能增強其治療效力。這些雙特異性抗體可以同時與腫瘤細胞和名為T細胞的免疫細胞結合，讓T細胞殺滅腫瘤細胞。
具體來看，哺乳動物的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生大量的抗體；如若加以改造，就能讓抗體識別特定的治療靶點。通常情況下，抗體只能識別單個抗原，這個抗原可以是某個致病成分，也可以是某種異常的蛋白質或糖類分子。針對癌細胞上某個靶點的單克隆抗體會募集中性粒細胞細胞、天然殺傷細胞、巨噬細胞等免疫細胞，殺死或吞噬癌細胞。
經(jīng)過改造的抗體還能阻斷或刺激與其結合的蛋白的功能。比如，有些調節(jié)受體會抑制T細胞功能，經(jīng)過改造的抗體可以阻斷這些受體，這種增強T細胞功能的臨床治療策略即所謂的“檢查點阻斷”療法。
這些抑制性受體控制著“T細胞衰竭”——一種T細胞無功能的狀態(tài)，可以避免自身免疫反應的發(fā)生；腫瘤微環(huán)境中也存在“T細胞衰竭”，讓腫瘤細胞逃脫T細胞介導的抗腫瘤作用。不過，檢查點阻斷治療可以喚醒衰竭的抗腫瘤T細胞，帶來極大的臨床獲益，但也會導致自身免疫毒性。
由于單克隆抗體的高親和力和特異性，單克隆抗體已成為腫瘤學治療新興的主力。從 1986年 CD3 鼠源性單抗獲批，至今約 100 個抗體藥物獲批上市。過去幾年，PD-1/PD-L1，CD38，CD19 等是抗腫瘤藥物獲批的熱點靶點。正是針對PD-1/PD-L1，CD38，CD19這些靶點的靶向治療或免疫治療抗體藥物不斷涌現(xiàn)，人們才得以改變癌癥的治療范式。
在抗病毒領域，除了新冠病毒外，單抗也發(fā)揮著重要的作用。據(jù)統(tǒng)計，截至2021年3月，包括呼吸道合胞病毒感染和埃博拉病毒感染在內的9個傳染病領域，至少有21種中和抗體進入臨床后期階段或者獲得批準上市。
其中，第一個獲批的抗病毒中和抗體可以追溯到1998年，當時美國FDA批準了單抗隆抗體palivizumab用于預防兒童感染呼吸道合胞病毒。
就連埃博拉病毒的首個獲批治療藥物也是中和抗體。2020年10月，美國FDA批準了單克隆抗體組合Inmazeb（atoltivimab、maftimab和odesivimab-ebgn），用于治療成人和兒童埃博拉病毒感染者。僅僅兩個月之后，F(xiàn)DA又批準了第二個治療埃博拉病毒感染的藥物——中和抗體Ebanga（Ansuvimab-zykl），這兩款中和抗體組合也是唯二獲批的抗埃博拉病毒藥物。
不可否認，在人類對抗疾病的歷史上，單克隆抗體的出現(xiàn)為治療癌癥、自身免疫疾病和炎癥等多種疾病類型帶來了革命性的療法，而新冠疫情則讓單克隆抗體進一步成為治療傳染性疾病方面的最新前沿，過去的兩年里，抗感染單克隆抗體領域對如何臨床使用這些大分子的知識積累超過了此前二十年的總和。就像mRNA疫苗一樣，作為重要的治療工具，單克隆抗體還將為抗擊疾病貢獻力量。