文|天下美商 十一
在一年一度的阿拉伯駱駝選美比賽中，40多頭駱駝因為注射肉毒素被踢出選美比賽！一些飼養(yǎng)員直接給駱駝的頭部、嘴唇注射肉毒素，使得駱駝的頭更大、嘴唇更豐滿……
今天，“美”和“肉毒”似乎有了一種必然聯(lián)系，肉毒素可以抗皺、瘦身、塑形，成為醫(yī)美四大發(fā)明之首，也成了最受歡迎的輕醫(yī)美項目。“比起婚姻，我更相信肉毒素，因為它每次都會有效。”在《欲望都市》里，“肉毒”是戀愛女皇薩曼莎口中，被提及最多的關(guān)鍵詞。
可前身為生化武器，擁有強烈毒性的肉毒素讓人又愛又恨——女子打肉毒瘦腿導(dǎo)致肌無力、為美注射肉毒素 女子重度中毒進(jìn)ICU等肉毒素醫(yī)美事故層出不窮。如何讓肉毒這把雙刃劍只有有利的一面？或許，重組A型肉毒毒素更能接近這個答案和期待。
近日，因明生物宣布其下屬企業(yè)譽顏制藥研發(fā)的注射用重組A型肉毒毒素臨床試驗申請已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)，即將在中國開展以改善中度至重度眉間紋為適應(yīng)癥的藥物臨床試驗。本次獲批臨床的注射用重組A型肉毒毒素是因明生物的核心產(chǎn)品之一，研發(fā)代號為YY001。
A型肉毒毒素 VS 重組A型肉毒毒素
肉毒素是由致命的肉毒桿菌分泌而出的細(xì)菌內(nèi)毒素，可引起肌肉麻痹。肉毒素共有A、B、Cα、Cβ、D、E、F、G八種類型，A型肉毒素毒性最強、廣泛應(yīng)用于醫(yī)療和醫(yī)美，如祛皺、瘦臉等多種應(yīng)用場景。同一個人在同一時間注射的總劑量不能超過200單位，如果匹配方案不合理，輕則影響效果，重則引起急性尿毒癥甚至生命危險。目前，我國獲批的肉毒素只有四款，分別為保妥適、衡力、吉適和樂提葆，這些產(chǎn)品都是傳統(tǒng)的A型肉毒毒素。
肉毒素產(chǎn)品可從賦形劑、彌散半徑、藥物穩(wěn)定性、效果持續(xù)時間四個維度進(jìn)行評價和比較。藥物制劑中除了主藥以外的附加物都稱為賦形劑或輔料，肉毒素的賦形劑分為醫(yī)用明膠、人血清白蛋白和不含輔助蛋白。醫(yī)用明膠來源于豬或牛，提取工藝簡單，產(chǎn)量較高，但容易產(chǎn)生排異反應(yīng)；人血清白蛋白提取工藝復(fù)雜，但安全性高。如衡力采用的是和人異體的豬明膠蛋白質(zhì)，對人體而言這是一種異種蛋白，容易引起免疫反應(yīng)，敏感人群可能會出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，注射后出現(xiàn)紅腫等不良反應(yīng)。保妥適、吉適和樂提葆的原材料采用的是和人同體的人血白蛋白（血清白蛋白），是從健康人血液中提取而來的一種蛋白質(zhì)，更加安全，不會引起免疫系統(tǒng)反應(yīng)。
肉毒素產(chǎn)品的純度越高，彌散面積越小，效果越精準(zhǔn)，不會影響到注射區(qū)域周圍的肌肉組織，造成面部表情僵硬的概率小，更安全。如保妥適和樂提葆的分子量為900KD，吉適為500/900KD，衡力為300/500/900KD，保妥適與樂提葆彌散半徑約為1mm，而衡力為2-3mm。
肉毒毒素的制備工藝流程大體上分為肉毒桿菌的發(fā)酵、分離、提純、制劑、成品五個階段。傳統(tǒng)A型肉毒毒素產(chǎn)品利用賦形劑提純，肉毒純度最高達(dá)到900KD分子量，但是活性蛋白純度仍然較低。
而因明生物通過重組蛋白的技術(shù)路線生產(chǎn)肉毒毒素可以降低免疫安全風(fēng)險、并大幅提高產(chǎn)品純度。重組A型肉毒毒素表達(dá)了與天然A型肉毒素結(jié)構(gòu)完全一致的高純度毒素蛋白，同時滿足了提高純度和安全生產(chǎn)的需求。高純度保證了重組蛋白具有高蛋白比活性，臨床治療時使用的蛋白量更少，更安全；臨床前藥效學(xué)和毒理學(xué)的研究驗證了重組蛋白的功效并提供了完整的安全性數(shù)據(jù)。因明生物的重組A型肉毒毒素可以精準(zhǔn)針對在中度甚至重度眉間紋，效果更佳，副作用更小，更安全。
技術(shù)方面，因明生物通過A型肉毒毒素蛋白重組項目構(gòu)建的表達(dá)平臺，為其他類型肉毒毒素和嵌合肉毒桿菌毒素的開發(fā)奠定了重要的基礎(chǔ)。重組蛋白技術(shù)路線是極為復(fù)雜的系統(tǒng)工程，門檻極高、難度極大。在過去的幾十年里，全球僅有極個別的外國公司實現(xiàn)了重組蛋白肉毒毒素的生產(chǎn)。
肉毒市場未來有力的競爭者
醫(yī)美領(lǐng)域，肉毒素廣受歡迎，是重要的拓客和引流項目之一。此外，在注射美容項目中，國內(nèi)玻尿酸品牌競爭局面越來越激烈，而肉毒毒素行業(yè)壁壘高，賽道則相對寬松。同時，就市場來看，2020年，國內(nèi)肉毒毒素市場規(guī)模接近40億元，有機構(gòu)預(yù)計2022年或?qū)⒊^60億元，2025年則將達(dá)到135億元。廣闊的市場前景、不擁擠的競爭環(huán)境，吸引了更多企業(yè)入局。
醫(yī)美查顯示，在2020年之前，衡力和保妥適是國內(nèi)市場上為數(shù)不多的兩款持證肉毒素產(chǎn)品，兩品牌在市場定位分屬于中低端和高端產(chǎn)品。而2020年6月和10月，吉適和樂提葆分別獲批上市，一舉打破了原來雙強割據(jù)局面，國內(nèi)持證肉毒素產(chǎn)品從兩個擴展至四個，吉適和樂提葆填補了原本保妥適和衡力之間的價格空白。
就目前來看，肉毒毒素市場仍然處于同質(zhì)化競爭的時代，產(chǎn)品性能差距并不明顯，差異化的市場定位和定價策略是終端機構(gòu)成功的關(guān)鍵。但是，隨著市場的不斷競爭和發(fā)展，產(chǎn)品功效和用法上的科研與創(chuàng)新能力終將會成為更核心的競爭力，話語權(quán)終將會來到在研創(chuàng)新玩家手中。因明生物的重組A型肉毒毒素通過技術(shù)創(chuàng)新，可提升產(chǎn)品的除皺功效和維持時間，并且是唯一一家成功實現(xiàn)重組A型肉毒毒素生產(chǎn)并進(jìn)入臨床階段的中國公司，將成為未來肉毒市場中的有力競爭者。
肉毒毒素不僅可以用于醫(yī)美方面的除皺、瘦身、止汗、改善斜方肌問題，在醫(yī)療當(dāng)中還可用于醫(yī)療中肌肉痙攣、斜視、腦癱等患者的治療。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，2017-2019年全球肉毒素的醫(yī)療用途市場規(guī)模占比維持在57%左右，2020年達(dá)到58.9%，考慮到肉毒素在疾病治療方面的剛性需求以及其治療領(lǐng)域適應(yīng)癥的不斷擴展，醫(yī)療用途在未來較長時間內(nèi)仍會占據(jù)重要地位，并且肉毒素在國內(nèi)醫(yī)用領(lǐng)域仍然有較大的擴展空間。
（2020年全球肉毒素應(yīng)用領(lǐng)域以醫(yī)療為主）
尤其A型肉毒素在外科手術(shù)中能發(fā)揮很大效用：注射利多卡因和腎上腺素復(fù)溶的A型肉毒毒素顯著提高了傷口愈合中治療效果、在傷口附近肌肉注射A型肉毒毒素能改善新生瘢痕、外科縫合術(shù)后應(yīng)用A型肉毒毒素誘導(dǎo)傷口附近肌肉暫時性麻痹，可使傷口愈合邊緣張力降至最低，有利于預(yù)防疤痕增生……更安全穩(wěn)定、純度更高的重組A型肉毒毒素?zé)o疑會受到醫(yī)療外科的歡迎。
肉毒市場逐漸“內(nèi)卷”
但是在搶占未來肉毒素市場方面，因明生物并非占據(jù)了絕對優(yōu)勢。一方面，重組A型肉毒毒素產(chǎn)品想要達(dá)到量產(chǎn)，要控制生產(chǎn)成本，價格定位要瞄準(zhǔn)市場空白才能更具競爭力在，且實驗室中小規(guī)模培育可能各方面指標(biāo)很優(yōu)秀，但是放大到工廠中生產(chǎn)，質(zhì)量方面就會不穩(wěn)定。另一方面，醫(yī)美查顯示，多家肉毒創(chuàng)新產(chǎn)品都進(jìn)入了關(guān)鍵的臨床階段，展現(xiàn)出巨大的商業(yè)化潛力:Eirion公司開發(fā)的外用涂抹型肉毒素具有極大吸引力，有望極大提高滲透；Revance長效肉毒素的功效可達(dá)6-9個月；Bonti公司的E型肉毒素，可以實現(xiàn)24h起效……國內(nèi)重慶譽顏制藥的注射用重組A型肉毒毒素也在申請臨床……這些產(chǎn)品相對傳統(tǒng)的A型肉毒素產(chǎn)品，均在使用方式、效能、工藝等不同方面有了較大突破，這些進(jìn)步性和獨特性都將為產(chǎn)品自身搶占市場份額的優(yōu)勢。
除去研發(fā)和創(chuàng)新層面的競爭，一些海外上市的肉毒玩家紛紛瞄準(zhǔn)了中國的“肉毒黃金市場”，也加劇我國肉毒賽道的競爭。2019年我國醫(yī)美肉毒素市場，按銷量看，衡力、保妥適占比分別為74.3%、25.7%；而在2020年，樂提葆100U在中國上市的第一年就取得了10％市場占有率，且各品牌產(chǎn)品價格均有所調(diào)整，民營機構(gòu)也將肉毒素項目作為導(dǎo)流項目，下調(diào)手工費用。市場雙龍頭格局被徹底打破，競爭逐漸白熱化。
當(dāng)下，韓國肉毒素廠商戰(zhàn)略目標(biāo)紛紛鎖定中國市場。Huons與愛美客簽署合作協(xié)議;Jetema與華東醫(yī)藥簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議;PR-Bio將中國開發(fā)許可權(quán)授予LG化學(xué);大熊醫(yī)藥已在中國對其產(chǎn)品進(jìn)行三期臨床試驗，預(yù)計將于今年推出……未來的3-5年，中國市場或?qū)⑦M(jìn)入更多的海外肉毒素品牌。屆時市場規(guī)模將不斷提升，競爭也將持續(xù)加劇。
不過，國內(nèi)政策嚴(yán)監(jiān)管的趨勢不會變，產(chǎn)品安全性仍然為核心因素。根據(jù)我國肉毒素依據(jù)毒麻藥品審批，較普通的醫(yī)療器械類產(chǎn)品審批流程更長，從立項到獲批需八年或更長。
（新藥研發(fā)的一般流程）
或許目前醫(yī)美領(lǐng)域的肉毒賽道并不擁擠，但在未來10年，更多使用便捷、效果更明顯持久、但價格低廉的產(chǎn)品將參與到市場競爭中。這對于消費者而言是好事，產(chǎn)品選擇更多，價格也更便宜。肉毒市場的“內(nèi)卷”時代即將到來。