記者 | 牛其昌
首款國產(chǎn)新冠口服藥似乎漸行漸近，在究竟誰能拔得頭籌的猜測中，相關(guān)概念股的炒作此起彼伏。
針對“河南真實(shí)生物的新冠口服藥阿茲夫定即將揭盲，華潤雙鶴將與河南真實(shí)生物簽署代理生產(chǎn)、銷售協(xié)議”的市場傳聞，4月19日晚，華潤雙鶴（600062.SH）發(fā)布公告辟謠稱，“截至目前，公司并未與河南真實(shí)生物達(dá)成相關(guān)協(xié)議“。
有意思的是，此次被專家“認(rèn)定”的新冠特效藥阿茲夫定，實(shí)際上是用于治療艾滋病的“老藥”新用，目前僅在中國獲批上市，尚未獲批用于新冠病癥。不僅如此，在關(guān)于阿茲夫定片多個(gè)公示的國內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)中，記者并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)新冠治療的實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?span>且上述臨床試驗(yàn)均顯示“尚未招募”。
艾滋病“老藥”新用
華潤雙鶴所辟謠市場傳聞，緣起于近日由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院主辦的第二屆“中國醫(yī)學(xué)發(fā)展大會”。
大會上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東重點(diǎn)報(bào)告了“阿茲夫定“在治療新冠適應(yīng)癥上的研發(fā)情況和進(jìn)展，稱該藥物治療新冠輕重癥都非常有效?！?/p>
據(jù)蔣建東介紹，患者口服阿茲夫定后3-4天核酸轉(zhuǎn)陰，平均用藥時(shí)間6-7天，平均9天出院。此外，阿茲夫定對多日用其他藥物無效的病人同樣有效，且與其他新冠藥物不同，阿茲夫定對重癥與輕癥患者的治療效果相似。
據(jù)悉，阿茲夫定治療新冠攻關(guān)組由河南真實(shí)生物科技有限公司（下稱“真實(shí)生物”）主持，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院負(fù)責(zé)藥理、藥效和藥代研究。其中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長王辰院士負(fù)責(zé)臨床研究，北京地壇醫(yī)院、武漢中南醫(yī)院等10多家醫(yī)院參與其中。
蔣建東在報(bào)告中表示，“2020年2月，阿茲夫定被發(fā)現(xiàn)可以抗新冠病毒；同年4月被SFDA批準(zhǔn)抗新冠三期臨床試驗(yàn)；目前，三期臨床已經(jīng)結(jié)束，俄羅斯和巴西結(jié)果已經(jīng)報(bào)批?！?/p>
在此背景下，有市場傳聞稱，真實(shí)生物的阿茲夫定目前極可能成為國內(nèi)首個(gè)獲批小分子新冠特效藥物，而作為真實(shí)生物的醫(yī)藥流通代理，華潤雙鶴首當(dāng)其沖將從中獲益。
值得一提的是，此次被作為新冠特效藥物的阿茲夫定，實(shí)際上是治療艾滋病的“老藥”新用。
界面新聞注意到，阿茲夫定（Azvudine）實(shí)際上是一款由鄭州大學(xué)和河南省分析測試研究中心研制的治療艾滋病的藥物，由河南師范大學(xué)教授?？?biāo)率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研制成功。2021年7月已獲附條件批準(zhǔn)上市用于治療HIV，成為我國首款真正擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病病毒的藥物。
從藥理來看，阿茲夫定屬于脫氧胞苷類似物，是新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif抑制劑，其作用機(jī)制主要是能夠選擇性進(jìn)入HIV-1靶細(xì)胞外周血單核細(xì)胞中的CD4細(xì)胞或CD14細(xì)胞，作用靶點(diǎn)主要有Vif、RT、RdRp、NS5B polymerase等，發(fā)揮抑制HIV、HCV、EV71等多種RNA病毒復(fù)制的功能。
在作用機(jī)制方面，阿茲夫定與日本鹽野義特效藥和美國輝瑞特效藥PAXLOVID顯著不同，但其作用于Rdrp的機(jī)制與君實(shí)、默沙東相似。
拓新藥業(yè)（301089.SZ）此前在回復(fù)深交所關(guān)注函時(shí)表示，阿茲夫定原料藥是與阿茲夫定片關(guān)聯(lián)審評的產(chǎn)品，阿茲夫定片目前僅用于治療艾滋?。℉IV），其他適應(yīng)癥尚不明確，阿茲夫定片僅在中國獲批上市，未在中國以外的其他國家或地區(qū)獲批上市。
同時(shí)，阿茲夫定相關(guān)專利由其藥品上市許可持有人真實(shí)生物持有，公司子公司僅具有生產(chǎn)阿茲夫定原料藥的資質(zhì)與條件，阿茲夫定相關(guān)專利權(quán)人有權(quán)授權(quán)其他廠家生產(chǎn)阿茲夫定原料藥。
界面新聞查閱國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)發(fā)現(xiàn)，阿茲夫定片早在2015年就曾由鄭州大學(xué)及真實(shí)生物補(bǔ)充申請受理評審。直到2020年7月9日，北京協(xié)和藥廠和真實(shí)生物再次以“新藥”對阿茲夫定片進(jìn)行申請。
“戊戌數(shù)據(jù)”資料顯示，阿茲夫定片的生產(chǎn)單位為北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號為“國藥準(zhǔn)字H20210036”，批準(zhǔn)日期為2021年7月20日，中標(biāo)價(jià)格為2098.60元每瓶。
“真實(shí)生物”很神秘
那么，真實(shí)生物何許人也？
天眼查APP顯示，真實(shí)生物成立于2012年，是一家集研發(fā)和生產(chǎn)為一體的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物醫(yī)藥企業(yè)，主要致力于抗病毒和抗腫瘤藥物、心腦血管以及肝臟疾病等治療藥物的研發(fā)。
真實(shí)生物的注冊地位于河南省平頂山市，注冊資本8億元，但實(shí)繳資本僅1000萬元，參保人數(shù)也僅有48人。該公司最終受益人為“王琳”，由一家名為“Genuine Biotech HK Limited”的香港企業(yè)100%控股，這也給這家醫(yī)藥公司蒙上了一層神秘色彩。
在真實(shí)生物官方微信公眾號為數(shù)不多的文章中，界面新聞注意到，在2021年9月的一篇文章中提到，“早在2020年新冠疫情爆發(fā)之初，阿茲夫定就開展了治療COVID-19的相關(guān)探索，在初步臨床試驗(yàn)中，10位患者4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率達(dá)到90%”。
真實(shí)生物CEO杜錦發(fā)表示，阿茲夫定目前正在中國、巴西、俄羅斯開展三期臨床，估計(jì)很快會有不錯(cuò)的結(jié)果出來?！叭绻Ч硐耄矣X得核苷類藥物口服、低成本的優(yōu)勢，將對之后的疫情防控提供幫助?！?/span>
今年2月23日，河南省省委書記樓陽生一行曾到真實(shí)生物調(diào)研指導(dǎo)， 他表示十分關(guān)注真實(shí)生物自主研發(fā)口服小分子新冠治療藥的臨床進(jìn)展，希望藥品能早日完成報(bào)批，造福全球患者。
真實(shí)生物再次提到，“公司自主研發(fā)口服小分子新冠治療藥因其卓越的抗病毒療效成為國內(nèi)口服抗新冠藥物研發(fā)第一梯隊(duì)”，“阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗(yàn)正在中國、巴西和俄羅斯全力推進(jìn)”。
不過，在關(guān)于阿茲夫定片多個(gè)公示的國內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)中，界面新聞記者并未發(fā)現(xiàn)有關(guān)新冠治療的相關(guān)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，且上述臨床試驗(yàn)均顯示“尚未招募”。
此外，河南師范大學(xué)官網(wǎng)還發(fā)布“?？?biāo)教授及其團(tuán)隊(duì)獲科技部表彰”一文稱，?？?biāo)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)和全球?qū)＠?.1類新藥對新冠肺炎患者展示出良好治療效果，受到國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制重點(diǎn)關(guān)注。而這里提到的1.1類創(chuàng)新藥，正是阿茲夫定。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)顯示，真實(shí)生物4月2日提交的III類會議申請，目前狀態(tài)為“已反饋”。市場將此解讀為阿茲夫定三期臨床揭盲、申報(bào)上市在即。
首款國產(chǎn)新冠口服藥花落誰家？
盡管阿茲夫定尚未獲批用于新冠病癥，但隨著真實(shí)生物治療新冠肺炎“揭盲”越來越近，相關(guān)新冠口服藥概念股已經(jīng)聞風(fēng)而動。
界面新聞注意到，早在3月24日起，華潤雙鶴股價(jià)便在5個(gè)交易日內(nèi)上漲超過23%。截至4月19日收盤，華潤雙鶴累計(jì)漲幅超過92%。
彼時(shí)曾有人以投資者身份致電華潤雙鶴，其證券部人士表示，對這一傳聞所述情況不知情，“關(guān)于公司與真實(shí)生物簽訂代理生產(chǎn)、銷售協(xié)議的事情我沒有聽說過，建議以公司公告為準(zhǔn)。”
此外，從華潤雙鶴近日公布的年報(bào)來看，界面新聞也并未發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)新冠口服藥物研發(fā)或阿茲夫定的表述。
而作為阿茲夫定原料藥的生產(chǎn)企業(yè)，總部同樣位于河南省的拓新藥業(yè)或成為直接受益者。今年以來，該股累計(jì)漲幅已經(jīng)超過160%，截至4月19日收盤，每股價(jià)格高達(dá)209.22元。
對此，拓新藥業(yè)在回復(fù)深交所關(guān)注函時(shí)表示，公司子公司阿茲夫定原料藥的產(chǎn)能、產(chǎn)量及銷量均比較小，最近一年及一期實(shí)現(xiàn)的營業(yè)收入及占比也比較低，同時(shí)，公司目前無在手訂單，阿茲夫定原料藥的銷售對公司財(cái)務(wù)狀況和經(jīng)營成果的影響較小。新產(chǎn)線根據(jù)計(jì)劃正在建設(shè)中，尚未取得相關(guān)主管部門的審批，投產(chǎn)時(shí)間存在不確定性。
盡管阿茲夫定能否成為首款國產(chǎn)新冠口服藥尚無定數(shù)，但值得一提的是，除真實(shí)生物外，多家上市公司相繼披露各自新冠口服藥的研發(fā)進(jìn)展，其中君實(shí)生物的VV116、開拓藥業(yè)的普魯克胺研究進(jìn)展相對處于領(lǐng)先位置，均已進(jìn)入三期臨床階段。
4月17日晚，君實(shí)生物-U（688180.SH）公告稱，公司控股子公司君拓生物與蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥公司合作開發(fā)的口服核苷類抗SARSCoV-2藥物VV116片（簡稱“VV116”）作為潛在呼吸道合胞病毒（簡稱“RSV”）抑制劑的臨床前體內(nèi)藥效研究成果于Nature旗下刊物在線發(fā)表。VV116是一款新型口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物，可抑制新冠病毒復(fù)制。
研究發(fā)現(xiàn)，VV116在RSV多個(gè)敏感細(xì)胞系上具有優(yōu)異的抗病毒效果。在小鼠模型上，VV116具有顯著優(yōu)于利巴韋林的抗病毒效果，且能緩解肺部組織的病理損傷情況。目前VV116處于國際多中心三期臨床研究階段，多項(xiàng)針對輕中度和中重度新型冠狀病毒肺炎患者的臨床研究正在進(jìn)行。
君實(shí)生物4月7日還曾在投資者互動平臺上表示，VV116已在烏茲別克斯坦獲得批準(zhǔn)用于中重度COVID-19患者的治療。
在此之前，開拓藥業(yè)（09939.HK）、先聲藥業(yè)（02096.HK）、前沿生物（688221.SH）、歌禮制藥（01672.HK）、科興制藥（688136.SH）等公司均相繼披露了各自新冠口服藥的研發(fā)進(jìn)展。
其中，開拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應(yīng)保護(hù)率達(dá)100%。而先聲藥業(yè)的新冠小分子口服藥物SIM0417于今年3月進(jìn)入臨床I期。
科興制藥則在年報(bào)中表示，關(guān)于在研新冠口服藥物SHEN26，目前臨床前工作除了部分毒理數(shù)據(jù)報(bào)告還未完成，其余工作基本結(jié)束。計(jì)劃在國內(nèi)開展I期臨床試驗(yàn)，及海外II、III期多中心臨床試驗(yàn)，并推進(jìn)EUA或附條件批準(zhǔn)上市。
而在已上市的新冠口服藥中，輝瑞的Paxlovid今年2月獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，目前已進(jìn)入部分省市醫(yī)保體系。
有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，新冠口服藥有望從研發(fā)階段逐漸進(jìn)入商業(yè)化階段，這將推動上游中間體和原料藥的需求增長。