文|氨基財(cái)經(jīng)
疫苗，可以說(shuō)是人類最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。作為阻攔傳染病蔓延的利器，疫苗拯救了無(wú)數(shù)生命。
新冠疫情期間，疫苗作為對(duì)抗新冠的主力選手紅極一時(shí)，mRNA疫苗更是乘著新冠的東風(fēng)，迅速發(fā)展、產(chǎn)業(yè)化。
但實(shí)際上，mRNA疫苗的研發(fā)初衷是為了治療癌癥。沒(méi)錯(cuò)，疫苗不僅可以預(yù)防傳染病，在防治癌癥方面也有很大的想象空間。
除了不斷研究的腫瘤藥物，近30年來(lái)人們對(duì)癌癥疫苗的研究的也從未中斷過(guò)，但效果都不理想。
早在2010年第一款治療癌癥的疫苗就在美國(guó)獲批上市，但這卻并未成為癌癥疫苗崛起的開(kāi)端。
相反，第一款癌癥疫苗因療效一般、價(jià)格昂貴而淡出市場(chǎng)。此后，癌癥疫苗的發(fā)展更是停滯不前，后來(lái)者紛紛折戟。
不過(guò)，好在隨著新抗原的出現(xiàn)以及mRNA技術(shù)的成熟，癌癥疫苗有望擺脫失敗重獲新生。
/ 01 /攻克癌癥的希望，卻屢戰(zhàn)屢敗
疫苗的誕生，堪稱醫(yī)學(xué)的重要?jiǎng)倮?。疫苗通過(guò)訓(xùn)練免疫系統(tǒng)快速和特異性地消滅對(duì)應(yīng)的病原體從而預(yù)防多種傳染病，并使得一些傳染性疾病幾乎已經(jīng)從人類生活中消失，典型如天花。
這一次，在對(duì)抗新冠病毒的戰(zhàn)疫中，疫苗再一次成為人類的好幫手。
但你可能不知道，疫苗不僅能夠預(yù)防傳染病，還能防治癌癥。疫苗在癌癥中的應(yīng)用，實(shí)際是其在醫(yī)療領(lǐng)域的延伸，因?yàn)闊o(wú)論是用于預(yù)防傳染病還是預(yù)防或治療癌癥，疫苗都可以通過(guò)類似的機(jī)制來(lái)發(fā)揮作用：把腫瘤抗原作為免疫物質(zhì)注射到體內(nèi)，然后激活免疫細(xì)胞，將癌細(xì)胞識(shí)別為需要消除的外來(lái)物質(zhì)。
CD8+ T細(xì)胞便是一類極其重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞，可以選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，甚至最終根除腫瘤組織而治愈。現(xiàn)實(shí)情況卻是，這些CD8+ T細(xì)胞往往存在各種各樣的功能缺失，或者受到抑制，使得其在應(yīng)對(duì)腫瘤方面力不從心，讓癌細(xì)胞鉆了空子。
而腫瘤治療疫苗要做的，就是去激活這些免疫細(xì)胞。這也為我們帶來(lái)攻克癌癥的新希望，只不過(guò)，理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。
早在1890年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)通過(guò)外源刺激免疫反應(yīng)，能夠使得腫瘤消退，這也成為了癌癥治療疫苗的理論基石。但由于缺乏對(duì)腫瘤抗原的了解，癌癥疫苗發(fā)展緩慢。
迄今為止，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)過(guò)一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款治療性疫苗Provenge，用于治療前列腺癌。但遺憾的是，作為第一款獲批的癌癥疫苗，Provenge沒(méi)能夠開(kāi)創(chuàng)癌癥疫苗的新紀(jì)元。
這是由于Provenge并沒(méi)有帶來(lái)顛覆性的療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，比起對(duì)照組Provenge僅僅將患者的總體生存期延長(zhǎng)4.1個(gè)月。
Provenge效果一般，價(jià)格卻不便宜。由于高昂的生產(chǎn)成本，Provenge每療程價(jià)格高達(dá)9.3萬(wàn)美元。而同樣治療前列腺癌的阿比特龍和恩雜魯胺分別在2011年和2012年上市，價(jià)格僅為Provenge的一半。
因而，Provenge的銷量遠(yuǎn)不如想象中美好，其研發(fā)公司Dendreon最終也以破產(chǎn)告終。
面對(duì)癌癥殺手，除了不斷研究的腫瘤藥物，醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤疫苗的研究的從未中斷過(guò)，但效果都不理想，癌癥疫苗的研發(fā)更是頻頻失敗，Celldex的Rintega、Argos的rocapuldencel-T、和Agenus的Prophage G-200也先后在臨床試驗(yàn)中以失敗告終。
Provenge之后，仍未有任何一款癌癥治療疫苗成功上市。難道癌癥疫苗真的只是南柯一夢(mèng)?癌癥疫苗成功路上的絆腳石究竟是什么?
/ 02 /難以跨越的抗原選擇
在回答癌癥疫苗為何屢戰(zhàn)屢敗這個(gè)問(wèn)題之前，我們需要先來(lái)了解一下癌癥疫苗的組成。癌癥疫苗由腫瘤抗原、制劑、免疫佐劑和運(yùn)載工具四部分組成。
其中，抗原是癌癥疫苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體內(nèi)后，會(huì)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。
在理想的情況下，癌癥疫苗所選用的抗原應(yīng)該存在于所有癌細(xì)胞中，并且是癌細(xì)胞存活所必需的，而在正常細(xì)胞中不存在。
但是，想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。此前，癌癥疫苗所選用的抗原絕大多數(shù)是腫瘤相關(guān)疫苗。
所謂腫瘤相關(guān)抗原，是指能在腫瘤細(xì)胞中優(yōu)先或異常表達(dá)的自身抗原，但同時(shí)其也可能在正常細(xì)胞中表達(dá)。典型如HER2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)、PSA(前列腺特異性抗原)。
這些抗原中，的確有部分抗原有過(guò)不錯(cuò)的表現(xiàn)。最受關(guān)注的要數(shù)GP2癌癥疫苗。
2020年在圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議上，Greenwich LifeSciences公司公布了Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，能夠使手術(shù)后HER2/neu3陽(yáng)性乳腺癌患者五年無(wú)病生存率達(dá)到了驚人的100%，復(fù)發(fā)率為0%。
不過(guò)，更多的腫瘤相關(guān)抗原研究還是以失敗告終。
擺在腫瘤相關(guān)抗原面前的有兩道坎。首先，腫瘤相關(guān)抗原是一種自身抗原，因而患者對(duì)這些抗原可能已經(jīng)有中樞耐受。
簡(jiǎn)單理解，人體的免疫系統(tǒng)為了不誤傷人體，會(huì)將自身存在的抗原加入了“白名單”。因此這些自身抗原進(jìn)入人體后，無(wú)論如何刺激免疫系統(tǒng)也難以產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。
其次，腫瘤相關(guān)抗原在正常細(xì)胞中也有存在，這就導(dǎo)致在免疫系統(tǒng)受到刺激后，正常細(xì)胞可能也會(huì)被誤傷。
這兩個(gè)因素導(dǎo)致許多癌癥疫苗在研發(fā)的過(guò)程中，難以達(dá)到理想的殺傷腫瘤效果，還會(huì)帶來(lái)不良反應(yīng)。
好在，隨著新技術(shù)的發(fā)展，腫瘤新抗原逐步進(jìn)入科學(xué)家視野。
新抗原通常由腫瘤細(xì)胞基因組突變產(chǎn)生，僅存在于腫瘤細(xì)胞。由于正常細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生和表達(dá)新抗原，所以能更有效的激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。
2021年《Nature medicine》上的一篇臨床試驗(yàn)證實(shí)了新抗原的抗癌潛力。8名晚期黑色素瘤患者在術(shù)后接受個(gè)性化新抗原NeoVax疫苗治療后，平均生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)四年。
在過(guò)去幾年間，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了大量新抗原，其中有些可以促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)。而這或許能夠成為癌癥疫苗研發(fā)的突破口。
/ 03 /難以扭轉(zhuǎn)的免疫抑制
在抗原的選擇完成后，如何扭轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的情況，也是一門學(xué)問(wèn)。
我們都知道，腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞周圍環(huán)境也有著密切的關(guān)系，腫瘤微環(huán)境就是腫瘤賴以生存的土壤。在腫瘤微環(huán)境中，無(wú)論是癌癥疫苗還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效都會(huì)受到抑制。
而癌癥疫苗發(fā)揮功能離不開(kāi)免疫系統(tǒng)的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統(tǒng)的能力，具有殺傷能力的免疫系統(tǒng)在腫瘤周邊和內(nèi)部的免疫能力會(huì)受到極大的抑制。比如，CD8+ T細(xì)胞在進(jìn)入腫瘤核心前就已經(jīng)被抑制了。
正因此，免疫逃避機(jī)制是削弱癌癥疫苗療效的主要障礙之一，實(shí)體瘤尤其明顯。公認(rèn)的機(jī)制包括炎性腫瘤T細(xì)胞耗竭、免疫豁免型腫瘤缺乏T細(xì)胞浸潤(rùn)以及免疫沙漠型腫瘤抗原呈遞過(guò)程缺陷，即冷TME。
說(shuō)到底，癌癥疫苗開(kāi)發(fā)如此艱難，核心在于人體免疫太過(guò)于復(fù)雜，不是大家所理解簡(jiǎn)單的抗原抗體關(guān)系，很多時(shí)候免疫是曲線波動(dòng)而不是線性的，腫瘤也不是單純某個(gè)抗原抑制就能解決的。
不過(guò)，隨著這些年免疫治療手段的快速發(fā)展，或許能在不遠(yuǎn)的將來(lái)給我們帶來(lái)一些驚喜，但癌癥大概率不是單個(gè)疫苗能解決的，多半是各種手段協(xié)同。
比如mRNA疫苗與PD-1的聯(lián)用。PD-1負(fù)責(zé)全力殺傷腫瘤細(xì)胞，癌癥疫苗負(fù)責(zé)暴露腫瘤細(xì)胞的位置。這種組合方法可以幫助克服許多實(shí)體瘤中普遍存在的免疫耐受微環(huán)境，并啟動(dòng)疫苗的免疫原性;
另一方面，對(duì)浸潤(rùn)了未充分啟動(dòng)的T細(xì)胞的腫瘤進(jìn)行抗PD-1治療會(huì)導(dǎo)致這些T細(xì)胞耗竭，而在抗PD-1治療之前通過(guò)癌癥疫苗治療對(duì)這些T細(xì)胞進(jìn)行最佳啟動(dòng)，可以克服抗PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭并消除腫瘤。
此外，PD1的有效性依賴于已預(yù)存的可識(shí)別腫瘤抗原的浸潤(rùn)T細(xì)胞，因此對(duì)于未形成識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞克隆患者人群，腫瘤疫苗是極其重要的治療一環(huán)。
這種聯(lián)用也成為了新的熱點(diǎn)。mRNA疫苗先驅(qū)Moderna與BioNtech都布局了mRNA疫苗與PD-1聯(lián)用。
以上，不難看出，目前腫瘤疫苗的失敗并不意味著疫苗的思路和方法是錯(cuò)誤的。相反，如果與其他免疫療法結(jié)合，有可能實(shí)現(xiàn)1+1>2。
/ 04 /誰(shuí)能率先突圍?
不管怎么說(shuō)，癌癥疫苗技術(shù)距離成功，越來(lái)越近。目前，各家藥企都在用自己的思路，去做一個(gè)嘗試。
Greenwich LifeSciences公司GP2疫苗的解題思路，便是主要針對(duì)特定的抗原，召喚相應(yīng)的免疫細(xì)胞對(duì)其絞殺。
GP2含有9個(gè)氨基酸的跨膜肽，來(lái)源于HER2/neu蛋白。而GP2可以訓(xùn)練患者的T細(xì)胞識(shí)別并摧毀表達(dá)HER2/neu的癌癥細(xì)胞避免復(fù)發(fā)。這跟目前的一般疫苗作用類似。
Greenwich LifeSciences公司不同，Moderna則嘗試了高端路線，走高度個(gè)性化定制。
其mRNA-4157 首先對(duì)患者的癌癥組織和血液樣本中的癌細(xì)胞進(jìn)行二代測(cè)序，找到基因突變的位點(diǎn)。
接下來(lái)，根據(jù)每位患者免疫系統(tǒng)的獨(dú)特特征和癌癥的特定突變，選擇出最能夠激發(fā)人體免疫反應(yīng)的新抗原序列;
最后，創(chuàng)建能夠編碼每種突變的疫苗，并將其加載到單個(gè)mRNA分子上。
隨著疫苗注射到患者體內(nèi)，mRNA上攜帶的指令就會(huì)告訴患者的癌細(xì)胞表達(dá)所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統(tǒng)就能夠識(shí)別出癌細(xì)胞并精準(zhǔn)的殺滅它們。
在2020年Moderna的癌癥疫苗mRNA-4157就與K藥進(jìn)行了聯(lián)合對(duì)抗腫瘤的臨床試驗(yàn)。
在臨床Ⅰ期試驗(yàn)中，mRNA-4157與K藥聯(lián)用，對(duì)于HPV陰性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者，達(dá)到了50%的總緩解率(ORR)和9.8個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)。
另一位mRNA玩家BioNTech則嘗試的則是輔助路線。
其CAR-T聯(lián)合療法BNT211由兩種療法組成，分別為針對(duì)癌胚抗原Claudin-6(CLDN6)的自體CAR-T細(xì)胞療法和一種編碼CLDN6的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增RNA疫苗(CARVac)。
疫苗會(huì)在抗原呈遞細(xì)胞表面表達(dá)CLDN6，刺激體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。因此該疫苗具有增強(qiáng)CAR-T活性的潛力，即使在低CAR-T劑量下，也能實(shí)現(xiàn)并保持治療效果。
在今年的AACR大會(huì)上，BioNtech披露了CAR-T+CARVac聯(lián)合治療Claudin6陽(yáng)性實(shí)體瘤的一期臨床初步數(shù)據(jù)。
在12例可評(píng)估患者中，在用藥的第12周時(shí)，6例出現(xiàn)部分緩解，其中5例腫瘤縮小范圍在50-73%。根據(jù)初步數(shù)據(jù)來(lái)看，CAR-T+CARVac的對(duì)于實(shí)體瘤的效果顯著。
我們知道CAR-T雖然對(duì)于血液瘤效果很好，但是實(shí)體瘤一直是CAR-T難以攻破的領(lǐng)域。而癌癥疫苗的加入，或許將為CAR-T攻破實(shí)體瘤提供了新的可能。
毋庸置疑，腫瘤市場(chǎng)很大，腫瘤治療疫苗將備受關(guān)注。未來(lái)，也會(huì)有越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)玩家入局，至少目前包括斯微生物、威斯津、深信生物、藍(lán)鵲生物等，都已經(jīng)或者準(zhǔn)備入局。誰(shuí)能率先成功，無(wú)疑也會(huì)成為免疫治療時(shí)代的寵兒。