文|動脈網(wǎng)
ITBT的熱風(fēng)還在吹，但是溫度有明顯的下降。
2021年的ITBT熱潮中，AI制藥作為其中資歷最老、發(fā)展最成熟的細分領(lǐng)域賺足了目光。在最初一代的AI制藥企業(yè)中，大家關(guān)心小分子藥物的研發(fā)過程；在近兩年的新浪潮中，大分子隨著AlphaFold的崛起站到了舞臺的中央；在細胞治療、核酸藥物、基因治療等更復(fù)雜的新形態(tài)藥物中，AI將如何延續(xù)自己的賦能能力？
藥物遞送是個答案，或許不標準，但是很有機會。
尋找AI制藥的新機會
小分子之后，AI制藥已經(jīng)很久沒看到過大機會了。
距離AI制藥的上個熱點已經(jīng)過去了一年半的時間。2020年12月AlphaFold奪冠第14屆CASP（國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測競賽）后，AI制藥迎來了一波大分子的熱潮。然而過了整整一年，AI大分子仍然是個早期賽道，距離應(yīng)用層還有很遠的距離。
即使AlphaFold2已經(jīng)開源，在AI驅(qū)動的大分子藥物研發(fā)領(lǐng)域，仍然存在著諸多困難。峰瑞資本合伙人馬睿認為：“AlphaFold完成了一個0-1的過程，把序列到結(jié)構(gòu)的過程解決得不錯了。但是后續(xù)的環(huán)節(jié)上，在知道了蛋白結(jié)構(gòu)之后，從結(jié)構(gòu)到功能的預(yù)測還沒有被研究的足夠透徹。更理想的情況實際上是反過來的方向，就是給定一個靶點，能夠直接設(shè)計出一個大分子序列來和靶點結(jié)合，或者達到特定的生物功能，這些離應(yīng)用層都還有一定的距離?！?/p>
種種原因?qū)е翧I制藥領(lǐng)域迄今為止真正可以撐得起門面的，仍然是小分子藥物研發(fā)。甚至在很多場合下，二者之間可以畫一個等號。但即便是已經(jīng)高度商業(yè)化的AI小分子，也仍然存在著一些障礙。
AI小分子目前最缺的仍然是數(shù)據(jù)。公開的數(shù)據(jù)集是AI制藥行業(yè)獲取數(shù)據(jù)的主要來源。但是如果想獲取更多一手的藥物研發(fā)信息，尤其是將藥物分子的數(shù)據(jù)與藥動學(xué)數(shù)據(jù)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)結(jié)合到一起，除了通過與藥企合作來獲取，基本只有自建實驗室一途。
也因此從2021年下半年開始，干濕實驗室的概念開始在一級市場頻繁出現(xiàn)。濕實驗指的是在實驗室里采用分子、細胞、生理學(xué)試驗方法進行研究，也就是傳統(tǒng)的藥物研發(fā)實驗室；而干實驗則是通過計算機模擬及生物信息學(xué)方法來進行研究，也就是AI平臺做的事情。
干濕實驗室平臺互相結(jié)合，一方面通過濕實驗室平臺，生產(chǎn)大量現(xiàn)實環(huán)境中的濕實驗數(shù)據(jù)；另一方面在干實驗平臺中，通過分子模擬及人工智能模型預(yù)測藥物的物理及動力學(xué)性質(zhì)；最后通過機器學(xué)習(xí)來連接微觀相互作用和宏觀的物理現(xiàn)象，從而不斷根據(jù)干濕實驗室中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)迭代算法。
干濕實驗室這一概念并不新，很多如今成為行業(yè)頭部的企業(yè)都在發(fā)展的早期就配備了濕實驗室來自主產(chǎn)生數(shù)據(jù)，比如晶泰在2018年自建的大規(guī)模實驗室和百圖生科從成立就打造的干濕一體化實驗平臺。
但是這個概念突然頻繁的被提及，作為很多初創(chuàng)企業(yè)的核心競爭力，背后映射出的正是AI制藥行業(yè)數(shù)據(jù)匱乏的困局。
在數(shù)據(jù)獲取途徑上的障礙導(dǎo)致直到現(xiàn)在，AI制藥的商業(yè)模式仍然以提供CRO服務(wù)為主。2021年9月，冰州石的兩款產(chǎn)品接連在美國獲批IND，對于國內(nèi)的AI藥企來說是個重要的里程碑事件，但是為此冰州石付出了六年的時間，AI在藥物研發(fā)上的效率優(yōu)勢沒能體現(xiàn)出來。
當小分子的發(fā)展陷入瓶頸期，此時的AI制藥需要一個新方向，一個有商業(yè)化潛力，并充滿了想象空間的新方向。想看見這樣的機會，必須要跳出原有的產(chǎn)業(yè)框架，從另一個側(cè)面觀察行業(yè)。
跳出了分子設(shè)計的框架，藥物遞送或許是AI制藥領(lǐng)域不一樣的機會。
AI切入藥物遞送
有效成分與給藥方式，是構(gòu)成藥物的兩個關(guān)鍵要素。分子設(shè)計總是聚焦在有效成分的研究上，而主要由劑型決定的給藥方式上，卻長期未有AI涉足。
“AI大分子，雖然在算法難度上要高很多，核心的邏輯還是和小分子很像。但藥物遞送和分子設(shè)計解決的就是完全不一樣維度的問題?！眲┨┽t(yī)藥CEO賴才達告訴我們。
分子設(shè)計關(guān)心的是一個分子與靶點蛋白之間的結(jié)合過程，是否找到了足夠好的口袋，結(jié)合后會如何對目標蛋白進行相應(yīng)的修飾；而藥物遞送則關(guān)心一個分子與多個不同分子之間的結(jié)合過程，要解讀一個分子與其他所有的輔料之間如何相互作用，最終會形成怎樣的構(gòu)型。
馬睿告訴我們：“藥物遞送能夠產(chǎn)生一些不太一樣的機會。國內(nèi)藥物研發(fā)在腫瘤和自身免疫上扎堆的現(xiàn)象很明顯。但實際上有很多疾病領(lǐng)域，像某些代謝類的疾病、神經(jīng)類的疾病，市場規(guī)模同樣也超過10億美元。甚至有些領(lǐng)域國內(nèi)目前沒有藥，但是對應(yīng)的適應(yīng)癥在美國是有藥物獲批的，所以通過505(b)(2)的途徑，先在美國證明臨床價值，然后再引回國內(nèi)，能夠以最快的速度解決很多緊迫的臨床需求。”
一些刻板的偏見總讓人覺得新藥研發(fā)就是要聚焦到藥物分子的創(chuàng)新上。在國內(nèi)，創(chuàng)新藥常常被局限在有效成分的創(chuàng)新上；而在美國，505(b)(2)途徑的劑型創(chuàng)新是個重要的藥物創(chuàng)新模式，每年獲批的新劑型產(chǎn)品僅次于新分子實體數(shù)量。2020年FDA的藥品評價和研究中心(CDER)首次批準的111個NDA中，新分子實體有42個，而新劑型藥物占了26個。
無論是從注射劑轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜苿?，還是將普通的藥片轉(zhuǎn)變?yōu)榫徔蒯屗幬铮聞┬退幬锏暮诵哪康亩际菧p少藥物的毒副作用、提高用藥的依從性、提高治療效果。作為創(chuàng)新的回報，新劑型藥物同樣可以擁有3-5年的市場獨占期。
目前用真正用AI去做劑型創(chuàng)新的企業(yè)還很少，劑泰醫(yī)藥是國內(nèi)最早的一家。
2020年成立的劑泰醫(yī)藥，核心產(chǎn)品已經(jīng)逼近臨床階段。劑泰醫(yī)藥目前進展最快的產(chǎn)品內(nèi)部代號為MTS004，是一款針對神經(jīng)退行性疾病并發(fā)癥的產(chǎn)品。2022年初，CDE正式受理MTS004項目的IND申請，如果進展順利，預(yù)計年底可以開展3期臨床招募。
在MTS004身后，還有劑泰醫(yī)藥的另外十多條管線，包括小分子藥物和以mRNA為基礎(chǔ)的核酸藥物，適應(yīng)癥覆蓋慢性腎病、糖尿病神經(jīng)痛、肌纖維痛、尖銳濕疣、多發(fā)性骨髓瘤等多個疾病領(lǐng)域。
搭建這十多條繁雜的藥物管線，劑泰只花了一年多的時間。AI制藥的高效率充分體現(xiàn)在劑泰身上。
“我們2020年6月在杭州開始搭建平臺，2020年底完成了研發(fā)平臺和產(chǎn)品開發(fā)團隊的搭建，2021年開始著手布局產(chǎn)品管線?！辟嚥胚_說。
在未來的生物醫(yī)藥中，占據(jù)一席之地
未來，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更大的機會存在于核酸藥物、基因治療等新形態(tài)藥物。藥物遞送，是這些新形態(tài)藥物不可或缺的一環(huán)。
“新形態(tài)藥物天生和AI就非常契合，DNA和RNA的序列本身就是以編碼的形式在運轉(zhuǎn)?！辟嚥胚_說。
新形態(tài)藥物由于其有效成分在體內(nèi)的不穩(wěn)定性，需要的遞送方式也更加復(fù)雜。核酸藥物常見的使用非病毒的脂質(zhì)體作為遞送原件；而基因治療則使用AAV病毒這樣的生物遞送方法。
這兩個方向上都已經(jīng)有企業(yè)通過AI的方式切入其中。劑泰醫(yī)藥除了小分子藥物的劑型創(chuàng)新外，在脂質(zhì)體遞送上也在做相應(yīng)的研究；而美國的Dyno Therapeutics則正在通過AI設(shè)計AAV病毒載體。
無論是非生物遞送還是生物遞送，當前的重點都在于兩個方面，載體的組織靶向性和生產(chǎn)制造。
在AI解決組織靶向問題上，賴才達向我們解釋了他們的方法論：“比如說要做肺靶向的遞送，我們做的事情其實就是用高通量的實驗平臺，做肺細胞相關(guān)的篩選，然后做大量的動物實驗，去看它在哪個地方富集，篩選出新的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)跟脂質(zhì)組合比例，然后再加上一些其他的制劑組合。脂質(zhì)體的設(shè)計空間非常的大，我們現(xiàn)有的庫里面有非常多的案例，LNP的量級差不多要上億。通過對這些案例不停的進行篩選，再加上濕實驗反饋的結(jié)果，機器能夠反推哪一些特征值是有助于我們想要的功能的，在這樣的循環(huán)往復(fù)的干濕實驗過程中，我們就能夠持續(xù)的迭代?！卑凑召嚥胚_的說法，他們已經(jīng)在肝、肺、脾臟、肌肉、血管，和一些局部神經(jīng)、周圍神經(jīng)上實現(xiàn)了LNP遞送。
在CMC開發(fā)上，機器則需要更多的與人之間配合。
“計算機很可能設(shè)計一個特別棒的脂質(zhì)，但是現(xiàn)實情況下卻很難合成。所以我們在算法中會有專門的Fliter去篩掉一部分這樣的分子。在初步篩選之后還會剩下另外一些脂質(zhì)，可以合成，也具有Best-in-Class潛力，但是限于現(xiàn)在的合成成本，也無法作為第一優(yōu)選。這種情況下就需要人來判斷?！辟嚥胚_說。
人工智能也并不是從一開始就智能的。每一項人工智能技術(shù)都要經(jīng)歷的學(xué)習(xí)過程，藥物遞送領(lǐng)域也正在經(jīng)歷。
賴才達告訴我們：“一開始迭代的效果并不理想。比如說像LNP，我們最開始幾個月用AI設(shè)計的LNP，遞送的藥效非常低，遠低于金標準。但在一段時間的訓(xùn)練后，量變帶來質(zhì)變，就可能會突然找到一個突破口，找到一個特別好的組合，可以精準的遞送到某個我們期望遞送到的器官，之后再進行LNP材料的微調(diào)、制劑的微調(diào)等等一系列的工作，最終讓它達到更高效、更安全、更可控的合成和放大。其方法論與我們小分子制劑開發(fā)平臺一致，只是邏輯、應(yīng)用場景不一樣?！?/p>
還有多少劑泰醫(yī)藥和Dyno Therapeutics？
在機會面前，投資者們總是不吝惜金錢。
劑泰醫(yī)藥和Dyno在國內(nèi)和國外受到了同樣的資本禮遇。劑泰醫(yī)藥剛剛完成了自己最新的1.5億美元兩輪融資，兩輪融資由人保資本、國壽股權(quán)領(lǐng)投，紅杉中國、五源資本、招銀國際、光速中國、Monolith、峰瑞資本等新老股東跟投；而Dyno在2021年5月完成的A輪融資也募集到了億美元，吸引到了GV這樣的知名基金，Polaris Partners、KdT Ventures兩家老股東也選擇了繼續(xù)跟進。
從天使輪開始就跟進劑泰醫(yī)藥的馬睿跟我們說：“完全像劑泰這樣用AI來做非病毒遞送的公司，我暫時還沒見到過?！?/p>
劑泰和Dyno Therapeutics這樣企業(yè)的出現(xiàn)，為AI制藥打開了新的機會窗口。到目前為止，這個賽道參與的企業(yè)過少，以至于我們還無法從資本周期的角度去評判它。
但現(xiàn)在有了這兩家企業(yè)在前方鋪路之后，這個賽道可能很快就會出現(xiàn)更多的創(chuàng)業(yè)者。
尤其在國內(nèi)，核酸藥物和基因治療是國內(nèi)一級市場的關(guān)注熱點，但是與國外的發(fā)展仍然有代差。在這個時間節(jié)點上，如果AI制藥能夠與生物技術(shù)企業(yè)一起，在遞送環(huán)節(jié)上打開局面，不僅能幫助AI制藥開辟一片新的應(yīng)用場景，也有機會幫助國內(nèi)的生物技術(shù)企業(yè)實現(xiàn)彎道超車。
下一步AI制藥的發(fā)展趨勢，賴才達認為關(guān)鍵在如何從小分子領(lǐng)域向外擴圍：“現(xiàn)有的AI小分子領(lǐng)域已經(jīng)有很多玩家，但目前在核酸藥物、基因治療、細胞治療等新形態(tài)藥物的方向上，AI介入的還很少，未來還有很大的發(fā)展空間。AI想要長期在藥物研發(fā)領(lǐng)域占據(jù)優(yōu)勢地位，必須要跟上藥物形態(tài)發(fā)展的潮流，深度介入編碼從DNA到RNA到蛋白過程的新形態(tài)藥物，幫助產(chǎn)品穩(wěn)定遞送到目標器官中去，實現(xiàn)精準靶向，精準治療?！?/p>