文｜氨基財經(jīng)
2020年之前，輝瑞、賽諾菲、默沙東、葛蘭素史克四巨頭平分疫苗天下。然而，一場新冠疫情打破了疫苗四巨頭之間微妙的平衡。
輝瑞靠著新冠疫苗年入367億美元，重回宇宙大藥廠巔峰之位；默沙東雖然疫苗失敗，但好在還能通過新冠口服藥分一杯羹；葛蘭素史克也有一款新冠中和抗體，另外還有佐劑貢獻收入。
反觀賽諾菲，新冠疫苗、口服藥均折戟。同行紛紛趕上新冠造富列車，讓本就有些“青黃不接”的賽諾菲，壓力更是山大。
過去幾年，賽諾菲已經(jīng)略顯疲態(tài)。2018年，賽諾菲在全球制藥排行榜還能位列前五，2021年則滑至第八名。
2020年，賽諾菲營收360億歐元，同比減少0.2%；2021年，賽諾菲營收377.61億歐元，同比增長7.1%，其中，僅達必妥一款藥物就占據(jù)了13.9%的份額，是賽諾菲銷售額最大的產(chǎn)品，承載了其全部希望。
達必妥的峰值，賽諾菲已經(jīng)看到130億歐元，若按2021年營收算，占比將達35%。
除了達必妥，曾經(jīng)的重磅單品甘精胰島素來得時、依諾肝素和波立維都面臨專利懸崖，份額正在被生物仿制藥蠶食；后續(xù)管線則青黃不接，難以找到達必妥之后的接棒者。
雖然達必妥的專利在2028年才會過期，但專利懸崖出現(xiàn)后，藥物銷售下滑速度非常快。對比之下，一個潛力新藥銷售則需要幾年的爬坡才能扛起大梁。
更要命的是，目前賽諾菲的管線中，還未有能接替達必妥大任的種子選手。賽諾菲必須未雨綢繆，找到下一款有可能成為大單品的藥物，以應(yīng)對“中年危機”。
事實上，不止賽諾菲，中年危機可以說是大藥企都難以逃避的宿命。
規(guī)模越大壓力越大。核心在于，藥企如果擁有一款“能打”的重磅藥品，前期這款藥物將會帶領(lǐng)巨額收益，但專利到期后，這款藥物又將產(chǎn)生一個難以填補的“天坑”。
這也是為什么，如今的賽諾菲正在加速通過并購、合作，尋找未來能夠為達必妥“填坑”的藥物。
動作不斷的賽諾菲
事實上，最近一年多以來賽諾菲對新技術(shù)的布局十分積極。無論是熱門的ADC領(lǐng)域，還是前沿技術(shù)mRNA領(lǐng)域，賽諾菲均有涉及。
先說ADC。第一三共之后，ADC的潛力已被證明。有頭有臉的大藥廠管線中都少不了ADC，賽諾菲自然也不例外。
3月16日，賽諾菲與ADC領(lǐng)域排名第一的公司Seagen達成合作，二者將共同負擔(dān)多達三個癌癥靶點ADC的開發(fā)費用，并在未來平分利潤。
不了解的人或許會以為這是賽諾菲ADC布局的開始。但其實在ADC領(lǐng)域，賽諾菲早有布局。
2003年，賽諾菲便通過與 ImmunoGen的合作進入ADC領(lǐng)域。
不過，早早布局ADC的賽諾菲卻是屢戰(zhàn)屢敗。2015年、2018年賽諾菲的兩款A(yù)DC藥物紛紛失敗，目前其管線中只剩一款A(yù)DC藥物SAR408701。
這次通過與Seagen合作，或許能增加賽諾菲在ADC領(lǐng)域的勝算，一洗接連失敗的陰霾。
ADC之外，賽諾菲也在mRNA疫苗領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力。2021年8月3日，諾菲以32億美元的價格收購mRNA疫苗公司Translate Bio。
事實上，在mRNA領(lǐng)域，賽諾菲的布局同樣不算晚。早在2018年6月，賽諾菲和Translate Bio達成合作和獨家許可協(xié)議，開發(fā)mRNA疫苗。
但遺憾的是，起了個大早賽諾菲卻趕了個晚集，沒能夠抓住mRNA技術(shù)發(fā)展的黃金機會——mRNA新冠疫苗。
新冠疫苗已充分展示了mRNA疫苗的潛力，輸?shù)羯习雸龅馁愔Z菲，自然要蓄力為mRNA疫苗下半場做好準(zhǔn)備。通過收購Translate Bio，賽諾菲押注新一代mRNA技術(shù)，試圖在mRNA領(lǐng)域打一場翻身仗。
除了這兩大領(lǐng)域，賽諾菲還在多個新興技術(shù)均有布局，并購交易動作不斷。
據(jù)不完全統(tǒng)計，2020年賽諾菲并購交易有兩起，交易總額達67.6億美元。而在2021年，賽諾菲并購交易多達五起，交易總額達82.45億美元，包括以12億美元收購XPAT前抗體技術(shù)Amunix。
另外，賽諾菲還斥資53億美元與AI藥物研發(fā)公司共同開發(fā)15款腫瘤藥物；斥資60億美元與IGM Biosciences共同開發(fā)6款藥物等等。
不難看到，在新技術(shù)和新藥物方面，賽諾菲格外積極。新冠疫苗研發(fā)掉隊，傳統(tǒng)治療領(lǐng)域優(yōu)勢不再，成立于1973年賽諾菲，面對即將到來的中年危機，不能再錯過任何一個新風(fēng)口了。
大藥廠未雨綢繆
2021年財報顯示，賽諾菲營收仍高達377.61億歐元，同比增長7.1%，但其中僅達必妥一款藥物就占據(jù)了13.9%的份額，是賽諾菲銷售額最大的產(chǎn)品，也承載了賽諾菲的全部希望。
除了達必妥，曾經(jīng)的重磅藥物的市場份額都在被生物仿制藥蠶食。典型如賽諾菲的三大旗艦產(chǎn)品來得時、依諾肝素、波立維。
2018年時，這三大旗艦產(chǎn)品合計銷售額為64.7億歐元，而在2021年這一數(shù)字為49億歐元，同比減少24%。
好在，達必妥的高增長緩解了其他重磅藥品專利到期導(dǎo)致的收入下滑。2018年至2021年，達必妥的銷售額由7.88億歐元增長到了52.7億歐元，增長了6.6倍。達必妥的峰值，賽諾菲已經(jīng)看到130億歐元，若按2021年營收算，占比將達35%。
雖然達必妥的專利在2028年才會過期，但專利懸崖出現(xiàn)后，藥物銷售下滑速度非常快。對比之下，一個潛力新藥銷售則需要幾年的爬坡才能扛起大梁。
這就會帶來一個不容忽視的問題，即達必妥專利到期后，屆時其百億歐元“大坑”又由誰來填？
在2021的年報中，賽諾菲將引領(lǐng)創(chuàng)新的重任交到了六款產(chǎn)品身上。那我們來看一下這六款產(chǎn)品中，是否有能夠成為重磅產(chǎn)品的潛力選手？
1）fitusiran
fitusiran為一種小干擾RNA（SiRNA），雖然其有望成為一種通用型血友病治療方法。不過fitusiran的安全性問題一直是盤踞在fitusiran上方的一朵烏云。
此前，fitusiran多次因為血栓事件而被叫停臨床試驗。在血栓事件后，fitusiran改用更低劑量藥物進行臨床試驗，劑量的變化也導(dǎo)致了fitusiran申報上市時間被延期到了2024年。fitusiran還需要更多的時間去證明自己。
2）Efanesoctocog alfa
Efanesoctocog alfa 是一種新型凝血因子VIII替代療法。
此前A型血友病患者預(yù)防治療一周需要進行2-3次FVIII靜脈輸注，而Efanesoctocog alfa 則有望使患者能夠一周一次或更低頻率進行預(yù)防治療。
在3月10日，賽諾菲宣布efanesoctocog alfa在治療12歲以上嚴重血友病A患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。
目前全球血友病市場規(guī)模已達到百億美元，fitusiran和Efanesoctocog alfa若都能成功獲批上市，也能在一定程度上穩(wěn)固賽諾菲在血友病領(lǐng)域的地位。
3）Tolebrutinib
Tolebrutinib是一種口服選擇性、腦滲透性BTK抑制劑，目前處于臨床三期。
不過BTK抑制劑的競爭不可謂不激烈，目前全球已有五款BTK抑制劑獲批上市。雖然在多發(fā)性硬化癥這一適應(yīng)癥上還沒有BTK獲批，但默克、羅氏均有布局，且也均處于臨床三期，未來這一適應(yīng)癥的競爭壓力也不算小。
4）Amcenestrant
Amcenestrant是一種口服選擇性雌激素受體降解劑，旨在成為激素受體陽性乳腺癌的新護理標(biāo)準(zhǔn)。
在腫瘤領(lǐng)域，Amcenestrant可以說是賽諾菲的希望，此前市場預(yù)計其2026年的銷售額為10億美元。
但可惜Amcenestrant出師未捷。3月14日賽諾菲宣布對于ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，Amcenestrant的二期研究未達到改善無進展生存期的主要終點。
雖然圍繞Amcenestrant的其他臨床試驗仍然在繼續(xù)進行，但這次失敗無疑讓這款藥物能否成為重磅藥物打上了一個問號。
5）Nirsevimab
Nirsevimab為一款預(yù)防呼吸道合胞病毒 (RSV)的單抗，處于臨床三期，是賽諾菲最接近上市的創(chuàng)新藥。
RSV是一種常見的傳染性病毒，可感染呼吸道引起氣管炎和肺炎。目前為止，全球仍缺乏針對RSV的有效治療方法和預(yù)防疫苗。
Nirsevimab有望改變這一現(xiàn)狀，目前Nirsevimab已公布了臨床三期的積極結(jié)果，賽諾菲預(yù)計2022年Nirsevimab有望獲批。
不出意外的的話，Nirsevimab或許能成為首個為所有嬰兒提供持續(xù)預(yù)防RSV感染的手段。根據(jù)Evaluate pharma預(yù)測，Nirsevimab2026年銷售額將達到4.7億美元。
值得一提的是，這一領(lǐng)域的競爭激烈，葛蘭素史克和輝瑞針對RSV的疫苗研發(fā)也已經(jīng)到了臨床后期。通常來說，疫苗的定價將會比單抗低得多，那么未來如果要與疫苗同臺競技，Nirsevimab不占優(yōu)勢。
不過，好在賽諾菲也布局了RSV疫苗SP0125，但在臨床進度上SP0125并不在第一梯隊。
6）Amlitelimab
Amlitelimab處于臨床二期，是一款阻斷OX40L的IgG4單抗，用于治療特應(yīng)性皮炎。
Amlitelimab是賽諾菲通過收購而獲得，其有望對現(xiàn)有療法反應(yīng)不佳的患者提供另一種治療選擇，加深Dupixent在皮炎領(lǐng)域構(gòu)筑的護城河。
整體來看，雖然達必妥的專利在2028年才會過期，但目前來看賽諾菲管線中還未有能接替達必妥大任的種子選手，賽諾菲必須未雨綢繆，找到下一款有可能成為大單品的藥物，以應(yīng)對中年危機。
逃不掉的專利懸崖
有句老話說得好，“少年不知愁滋味，老來方知行路難”。不止人生如此，藥企同樣難逃中年危機。
不過不同的是，藥企的中年危機來源于專利懸崖。
在藥品專利保護期滿后，層出不窮的仿制藥，會以更低價格爭奪市場，導(dǎo)致創(chuàng)新藥的銷量和價格雙下降，總銷售規(guī)模斷崖式下滑。這就是所謂的“專利懸崖”。
專利懸崖的存在導(dǎo)致了，一家藥企如果有一個明星藥物，那么在早期這個藥物可以為藥企帶來高昂的回報，但是藥物面臨專利懸崖的時候，這個藥物就變成了一個“天坑”。
需要一款或者多款藥物才能彌補這款藥物所帶來營收下滑，若是沒有藥物來填補這一天坑，藥企業(yè)績會出現(xiàn)難以避免的下滑。
典型的例子是羅氏的三駕馬車貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗，2016年為羅氏貢獻208.65億瑞士法郎的營收，占羅氏全年營收的67.8%。
但隨著三駕馬車接連迎來專利懸崖，生物類似藥開始進場蠶食這三者的市場份額，羅氏三大核心產(chǎn)品銷量均出現(xiàn)下滑，2020年合計銷售額只有129.47億瑞士法郎，相比2019年減少了58億瑞士法郎，同比減少30%。
到了2021年，貝伐珠單抗和曲妥珠單抗、利妥昔單抗收入比去年分別下滑38%、37%和28%，合計銷售額只剩77.49億瑞士法郎。
雖然有Tecentriq、kadcyla等新藥有著還不錯的增長，但老三駕馬車的頹勢還是使得羅氏的腫瘤業(yè)務(wù)板塊收入下滑11%。
實際上，專利懸崖一直都是各大藥企的困擾。
根據(jù)Evaluate Pharma的報告顯示，2018-2022年間因?qū)＠麘已骂A(yù)計損失的藥品銷售額將達820億美元，其中跨國巨頭藥企在其中的份額不容小視。
如何減少專利懸崖對業(yè)績的影響，一直是各大藥企的難題。而在眾多的解題手段中，并購成了最常用也是最簡單的手段。
比如，面對自家“藥王”修美樂即將專利到期的問題，艾伯維2020年選擇641億美元收購了醫(yī)美巨頭艾爾建。默沙東也是如此，為了應(yīng)對即將到來的專利懸崖，它正加快步伐買買買。
2020年，其先后收購三家公司，合計接近32億美元；2021年2月，斥資18.5億美元收購Pandion，以此拓展自身免疫疾病研發(fā)管線；9月30日，默沙東又宣布將以115億美元收購Accleron制藥，以加強心血管管線。這將是默沙東史上第二大交易，第一大交易是411億美元收購先靈葆雅，得到K藥。
重磅產(chǎn)品可遇不可求，即使是大藥企僅靠自研也很難不斷持續(xù)產(chǎn)出爆款藥物。
相比大藥企，Biotech們的創(chuàng)新能力無法忽視，它們往往能避開熱門靶點，發(fā)現(xiàn)一些并不為大藥企所注意的小眾區(qū)域，因此新的藥物和技術(shù)也更可能誕生于Biotech。
FDA的數(shù)據(jù)也證明了這一點。2011年~2020年，十年間美國FDA批準(zhǔn)的410種新藥中，超過60%的產(chǎn)品都是由Biotech研發(fā)而來。因而大藥企也寄希望通過并購小公司拿到潛在的重磅藥物。
說回賽諾菲，事實上如今的重磅大單品達必妥當(dāng)初也是其通過并購得來的。如今的賽諾菲頻頻下注也就不難理解，畢竟這些交易中就有可能藏著下一個重磅大單品。