文｜經(jīng)緯創(chuàng)投

最近1-2年，是合成生物學由冷轉(zhuǎn)熱的一段時間，一級市場頻現(xiàn)巨額融資，二級市場的凱賽生物和華恒生物，也都在70倍左右的市盈率，遠超傳統(tǒng)化工行業(yè)只有20倍的市盈率。在海外，多家合成生物學公司接連上市，也令市場看到了一些曙光。

“合成生物學是一個長坡厚雪的大方向，并且需要耐心?！苯?jīng)緯創(chuàng)投創(chuàng)始管理合伙人張穎認為，我們是國內(nèi)最早堅決投入合成生物學的 VC 之一，我們認為合成生物學是一個底層平臺，在此基礎上會誕生各個細分領域的顛覆性公司。 經(jīng)緯在生物制造、細胞治療、替代蛋白等各個細分賽道均有系統(tǒng)性布局，包括Bota（恩和生物，生物制造平臺），RootPath（呈源生物，長鏈DNA合成+個性化細胞治療），Senti Bio（基因電路的細胞治療），啟函生物（高通量基因編輯），華昊中天（代謝工程生產(chǎn)小分子化療藥），優(yōu)賽諾生物（通用型細胞治療），周子未來（細胞肉），元育生物（微藻蛋白），中科國生（生物基材料合成）等等十幾家公司……

“在過去2年里，合成生物學領域涌現(xiàn)出大量初創(chuàng)企業(yè)，這個賽道需要能落地的技術突破，從實驗室走到工業(yè)界，系統(tǒng)性地打通產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的路徑?！睆埛f認為，不過現(xiàn)在的估值水平可能有非理性成分，即便在今天，距離全面開花的爆發(fā)式增長，仍尚需要3-5年時間，但未來這幾年，將是底層技術突破驗證和轉(zhuǎn)化擴容的關鍵時期。

今天我們想基于這次科創(chuàng)匯，從明星創(chuàng)業(yè)者、學者、投資人等多個維度，來盡可能分析一下合成生物學行業(yè)——發(fā)展到了哪一步？近幾年有哪些重要的里程碑？為什么說耐心、有技術信仰是投資合成生物學非常重要的前提條件？技術拐點可能在什么地方出現(xiàn)？…… 本篇是我們合成生物學系列的第二篇文章，訪談對象是經(jīng)緯創(chuàng)投合伙人喻志云與投資副總裁薛明宇，基于以下要點，來對投資布局有一個梳理。（對于合成生物學二十多年波瀾壯闊的發(fā)展史，明星公司的高光時刻與慘痛失敗，請參考我們的上一篇——《用細菌生產(chǎn)一切，合成生物學的衰落與崛起》。）以下，enjoy：

我們?nèi)绾尾季趾铣缮飳W？

合成生物學中的生物制造是如何運作的？Explain like I am 5 years old

核心難點——如何實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)

商業(yè)成敗的關鍵——如何選品

技術與商業(yè)化并重——合成生物學如何才能迎來拐點？

Amyris的實驗室；圖片來源：Berkeley Haas Case Series，University of California，Berkeley

1、我們?nèi)绾尾季趾铣缮飳W？

技術投資其實非常不容易，因為沒有一張路線圖告訴你，哪個方向是對的，哪里會遇到什么，只能“摸著石頭過河”。

從行業(yè)mapping來看，合成生物學涉及了大量環(huán)節(jié)，非常漫長。如果大致劃分，可分為上游（工具層）和中下游（包括平臺層和產(chǎn)品層），上游是一堆基礎設施、工具，下游是一堆應用場景。

上游（工具層）是DNA相關，包括測序、合成，基因編輯等等。如今隨著技術的發(fā)展，特別是第二代、第三代基因測序技術，和以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯技術，很多成本都已大幅下降，這奠定了行業(yè)拐點到來的基礎。

在上游（工具層），我們投資了RootPath。它的主攻方向是長鏈DNA合成，并且將其應用于細胞治療（如個體化TCR-T細胞治療）。長鏈DNA合成是整個合成生物學亟待突破的難點之一。和其他的工程領域一樣，生物技術也通過設計/構(gòu)建/測試/學習（DBTL）四個步驟去推動新產(chǎn)品產(chǎn)生。做好“構(gòu)建”這一步需要同時實現(xiàn)片段長度足夠長、正確率足夠高、成本足夠低。 然而，無論是現(xiàn)有技術，還是很多目前正在被開發(fā)的技術（如基于末端轉(zhuǎn)移酶的DNA合成），都無法同時做到這三點。因此，這三個標準也被稱為長鏈DNA合成的“不可能三角”。這種基因合成技術的缺乏，也是卡住了合成生物學發(fā)展的一大原因。 RootPath開發(fā)了基于分子編程（Molecular Programming）的PathFinder DNA Assembly技術，解決了這個“不可能三角”。這一技術可將長鏈DNA合成的通量提高幾個數(shù)量級，并且做到基本無錯誤，同時保持比當前市場價格低幾倍的成本。

RootPath力圖消除長鏈DNA合成應用中的成本障礙；圖片來源：RootPath

除了RootPath，我們布局的啟函生物，則是在高通量基因編輯方面的全球領先者。全球基因編輯的兩篇開山之作，其中一篇就是啟函創(chuàng)始人楊璐菡所作（共同第一作者）。高通量的基因編輯是指，能把整個豬身上所有可能導致免疫反應的所有基因區(qū)位點，全部敲除了。這套技術非常獨特，意味著可以對細胞進行大規(guī)模改造，這種細胞治療技術未來會有非常多的潛在應用場景。

合成生物學的中游（平臺層）和下游（產(chǎn)品層）界限并不清晰，往往是一體的。平臺型公司側(cè)重對菌株的篩選與改造，致力于通過大量的數(shù)據(jù)積累，打造一個高通量、自動化的技術平臺來做。這類公司不受人的經(jīng)驗束縛，如果從零設計會更快，也有潛力去拓展以前沒有的東西，容易獲得VC青睞。像Ginkgo就屬于這類公司。

除了平臺型，另一類產(chǎn)品型公司則是側(cè)重規(guī)?；a(chǎn)，也就是發(fā)酵等后續(xù)環(huán)節(jié)，這類公司有明確的產(chǎn)品管線規(guī)劃，選品也更務實，力求能在短期內(nèi)做出上規(guī)模、有利潤的終端產(chǎn)品。這類公司包括凱賽生物、華恒生物、藍晶微生物等等。

當然，也有平臺型公司在打造高通量、自動化的生物工程和篩選的同時，也積極往下游延伸，他們或是與其他人合作共同開發(fā)，或是干脆自己下場來做終端產(chǎn)品，這類公司包括Amyris、Zymergen等等，以及國內(nèi)明星創(chuàng)業(yè)公司Bota（恩和生物）。 在中下游，Bota Bio（恩和生物）是該領域的頭部創(chuàng)業(yè)公司，也是經(jīng)緯的被投企業(yè)。Bota的創(chuàng)始人Cheryl Cui是哈佛-麻省理工學院生物醫(yī)學工程博士，聯(lián)合創(chuàng)始人盧冠達博士是麻省理工學院電子工程與生物工程副教授，核心團隊不僅有MIT、Stanford、UC Berkeley等著名學府加入的學術大牛，還有從Amyris、Ginkgo等一線公司加入的產(chǎn)業(yè)人士。 Bota從創(chuàng)立之初就獲得了化工巨頭巴斯夫的投資和行業(yè)內(nèi)的商業(yè)合作，這一點非常難得。Bota通過項目的研發(fā)，打磨一套可落地應用的高通量、自動化的菌株設計篩選平臺，采用數(shù)據(jù)導向的方式來解決產(chǎn)業(yè)難題。同時Bota也在積極推進自己的產(chǎn)品管線，且獲得了充足的研發(fā)資金支持。

對于終端產(chǎn)品，一個經(jīng)驗法則是新產(chǎn)物需要降低至少20-30%的成本，或者是有新功能，才能令客戶有動力從舊有的產(chǎn)品體系中遷移出來。變化越小，新產(chǎn)品替代的速度就越慢，以至于我們認為合成生物學的替代作用可能需要5-7年才能完美體現(xiàn)。

另一大影響是經(jīng)濟周期，特別是石化價格周期，如果化學品價格急劇下跌，會直接影響一些合成生物學公司的替代成本。當年油價大漲，對Amyris的生物燃油就打擊巨大。

2、合成生物學中的生物制造是如何運作的？

Explain like I am 5 years old

看到這里，如果你不是從業(yè)者，可能仍然對合成生物學到底是怎么運作的心存疑惑，那么我們插入一小節(jié)，用一個例子解釋一下（針對典型的生物制造）；如果你已經(jīng)很熟悉了，可直接跳過本節(jié)。

我們就用歷史上最著名的Amyris用酵母細菌生產(chǎn)生物燃油來舉例吧：Amyris給經(jīng)過生物工程改造的酵母細菌喂糖，讓它“吃”進去的是甘蔗汁（糖），“吐”出來的是法尼烯，這是一種好聞的芳香油，再執(zhí)行一個簡單的化學步驟（氫化），就能夠變成高度可燃的燃料，特質(zhì)與柴油幾乎一樣。并且這和化石燃料不同，燃燒不會排放出污染環(huán)境的廢氣，是實打?qū)嵉木G色能源。

幾個世紀以來，人類一直在使用微生物來制作面包、葡萄酒和啤酒。以酵母為例，它是一種微生物，在面包制作過程中的將面粉中的淀粉分解成單糖，然后吃下這些糖，釋放出二氧化碳和酒精。二氧化碳被釋放到面團中，形成氣泡使面團膨脹，從而發(fā)酵成面包。 從這個好理解的例子擴展出來，微生物其實就是一種微小的工廠，它可以進行獨特的化學反應，而合成生物學的目標是在基因?qū)用嬷匦隆霸O計”這些微生物，來讓它們?nèi)ギa(chǎn)生我們感興趣的分子。

在生物制造廠里，一般是4步流程：Design–Build–Test–Learn。從篩選設計底盤菌，到通過計算機設計DNA，再到培養(yǎng)測試底盤細胞等等，是一套完整的工業(yè)化流程。而代碼庫，是包含海量基因序列構(gòu)成的生物元件，是一種數(shù)據(jù)資產(chǎn)，能夠為公司形成長期技術壁壘。

Amyris就率先開發(fā)了一套技術平臺，一方面確定自己想得到的產(chǎn)物是什么（例如法尼烯），另一方面去識別哪些基因可以令微生物表達出這種東西，以及去設計能高效生產(chǎn)出它們的微生物，這里面就涉及到一個龐大的數(shù)據(jù)庫和自動化程序，Amyris在設計和篩選了成千上萬種菌株后，最終確定了一些是他們想要的。 然后就是將發(fā)酵過程擴大到工業(yè)水平，因為一個實驗室發(fā)酵罐可能只有50升，但在工廠里可能會是5000萬升。最后就是把這些終端產(chǎn)品推向市場，無論是通過合作伙伴還是直接面向消費者。

Amyris的加州實驗室：通過機器人選擇酵母菌株作為測試培養(yǎng)物，并分析數(shù)千種菌株將糖轉(zhuǎn)化為生物燃油的能力，有希望的菌株在小型發(fā)酵罐中進一步測試。圖片來源：Fastcompany

從實驗室到工廠并不容易。在傳統(tǒng)化工中，規(guī)?；a(chǎn)也一直是難點，很多技術在實驗室里很成功，但一旦擴大規(guī)模就會問題頻出。只不過，化工巨頭已經(jīng)花了一百多年的時間，摸清了很多產(chǎn)品的各項特性，得以讓量產(chǎn)能力提升了幾千倍。

合成生物學更難，因為無論你是用什么細菌當?shù)妆P菌，他們都是活的，不像很多化工原料是無機物，如今我們非常精確地知道石油在不同溫度和壓力條件下的表現(xiàn)，也知道如何使加工廠標準化，以使每個獨立的單元都能高效運作，并且可復制，從而制造出質(zhì)量統(tǒng)一的產(chǎn)品。 細菌會對不同環(huán)境有不同的反應。在一個1升規(guī)模的發(fā)酵罐中，溫度、壓力等等各種條件都容易控制，但僅僅將規(guī)模從1升提高到1萬升，就相當于引入了1萬個獨立的微環(huán)境，有些反應會產(chǎn)生乙醇，乙醇在培養(yǎng)物中的積累，會導致酵母細胞的生長率下降和活力喪失。 很多時候，Amyris的巨大發(fā)酵罐里就充滿了爆炸的酵母細胞尸體，即便在十年后Zymergend生產(chǎn)Hyaline光學薄膜時，發(fā)酵罐也出現(xiàn)了成批死亡的菌株。我們可能需要更長的時間，來摸索這些生產(chǎn)問題。

3、核心難點——如何實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)

時至今日，如何選品？如何從實驗室到大規(guī)模生產(chǎn)？依然是合成生物學（生物制造）公司面臨的兩大難題。

發(fā)酵生產(chǎn)是與實業(yè)相結(jié)合的事情。做一次發(fā)酵2-3周起，一個完整周期需要一個月，一年最多嘗試12次，而且從小試、中試，再到大規(guī)模生產(chǎn)，每一次試錯也都是成本。只能通過不斷的嘗試，去掌握更多細節(jié)與經(jīng)驗。

這里面非常需要設計團隊與生產(chǎn)團隊相互配合。設計團隊在實驗室環(huán)境中，能使用的工具很多，但真正到生產(chǎn)上能用到的東西很少，所以在前期設計的時候就不能使用后期生產(chǎn)容易出問題的添加物等等，不能為了實驗而設計。 這也是為什么像Amyris這樣的產(chǎn)品全流程公司的員工，會被行業(yè)瘋搶，Amyris既做了上游的菌株設計，也做了下游的生產(chǎn)工藝，能培養(yǎng)出復合型人才。

現(xiàn)在，最前沿的探索是通過AI模型來預測菌株生產(chǎn)。無論是在學術界（例如中國科學院深圳先進技術研究院），還是在產(chǎn)業(yè)界（例如Bota），科學家們通過廣泛收集培養(yǎng)盤和小型發(fā)酵罐中的所有數(shù)據(jù)，因為這兩者的微環(huán)境不一樣，導致菌株的表現(xiàn)不一樣，來判斷哪些環(huán)境的改變造成了不同結(jié)果，再通過算法模型來擴大模擬預測。

不過這項技術還在研發(fā)中，它的目標是讓我們搞清楚如何控制微環(huán)境的變化，以使菌株在不同容量的環(huán)境下，都能表現(xiàn)穩(wěn)定。如果這項技術能成功，那么在下游發(fā)酵生產(chǎn)環(huán)節(jié)會有重大突破，也會給整個合成生物學行業(yè)帶來巨大的前進動力。 當然，工業(yè)生產(chǎn)的失敗在某種程度上也是菌株設計的失敗，也是菌株比較嬌氣所致。如果在上游的設計和篩選中，能讓菌株比較強大，很多反應條件的變化也不會成為限制。

從產(chǎn)業(yè)鏈配套的角度來看，在發(fā)酵生產(chǎn)端，中國的優(yōu)勢在于是發(fā)酵大國（占全球60%-70%），在傳統(tǒng)產(chǎn)品里，例如氨基酸、維他命、抗生素等等，中國已經(jīng)做到了天下無敵，有成熟的人才和基礎設施。 但劣勢也存在，甘蔗、玉米這些合成生物學的原材料，中國的成本相對于巴西、美國還是較高，以及在一些設備零部件上，例如高速攪拌棒或是高靈敏度傳感器上，還相對依賴進口。 在產(chǎn)業(yè)界，大規(guī)模生產(chǎn)決定生死，這是合成生物學（生物制造方向）必須要跨越的難點，如果發(fā)酵生產(chǎn)搞不定，產(chǎn)品再好，最終還是會失敗。

4、商業(yè)成敗的關鍵——如何選品

有理想的技術投資并不等于商業(yè)成功。在合成生物學的歷史上，選品失敗的例子屢見不鮮，最典型的莫過于Zymergen。

Zymergen曾經(jīng)押寶在Hyaline光學薄膜上，但最終折疊屏手機并沒有獲得消費者青睞，所有人都高估了市場需求，最終Zymergen不得不宣布產(chǎn)品失敗，股價在當天就下跌了70%。

選品錯，后果很嚴重，到底該如何選品呢？

做生物燃料失敗后的Amyris、和國內(nèi)科創(chuàng)板上市的凱賽生物、華恒生物，在選品上可以給我們一些啟發(fā)。 Amyris目前的主營產(chǎn)品，主要涉及三大領域：清潔美容、健康保健、香料香精。清潔美容是角鯊烯，它替代了以往從深海鯊魚肝油中提取的路徑，且成本更低，Amyris甚至成立了自己的品牌Biossance直接面向消費者。Amyris還在健康保健領域擁有代糖和維生素產(chǎn)品，以及在香精香料領域有多款新研發(fā)的分子。 凱賽生物和華恒生物，他們分別做的是二元酸和丙氨酸，前者是一種化工中間體，可以制成特種尼龍、熱熔膠等等，后者（丙氨酸）是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，可以廣泛應用在日化、醫(yī)藥及保健品、食品添加劑和飼料等眾多領域。

從這些例子中，我們可以看出成功的選品大致有三層。

第一層是代替大宗化學品。這一類是盯著某種有潛力的化工品，用更低成本、和更綠色方式走替代路線，更容易在短期獲得成功。這里需要考慮的是選品，和是否有生產(chǎn)成本優(yōu)勢（生產(chǎn)除了硬成本外，還需考慮傳統(tǒng)化工法的綠色成本），包括菌株本身的生產(chǎn)效率，和后端發(fā)酵工藝及分離技術。例如凱賽的二元酸已經(jīng)成為全世界最大產(chǎn)能，也是巴斯夫重要的供應商。這就是盯著一種大單品，搶占這一細分領域全球市場份額的策略。

第二層是代替較高附加值的精細化學品。很多精細化學品應用不足，核心還是因為價格高、生產(chǎn)難度大，如果能通過合成生物學的辦法做低成本，讓這些本來小眾的產(chǎn)品大眾化，把體量做大，也是非常好的商業(yè)模式。

第三層就是附加值極高的產(chǎn)品。無論是藥物中間體，還是角鯊烯這樣的護膚品成分，都屬于這一類。這種追求一克賣幾千塊，不需要特別大的產(chǎn)能，可能是小幾十億美金的市場規(guī)模，但單價高。

其中，合成生物學的技術復用性也挺重要。例如Amyris的角鯊烯，它既可應用在護膚品，也可應用在疫苗佐劑，應用在護膚品就屬于第二層，疫苗佐劑就屬于第三層，因為疫苗佐劑比護膚品更為昂貴。 Amyris的選品之路非常令人唏噓。Amyris最初做出了法尼烯，但卻把選品錯誤定在了生物燃料上——跟酒精價格差不多（石油也不貴），如果不是靠著政府補貼賣了一點，這種替代很難成功，最終不得不把生物燃油的專利賣給了一個傳統(tǒng)化工巨頭。 但比生物燃油的反應式再多走一步，Amyris就用法尼烯生產(chǎn)出了一種維生素E的原料，并在維生素品類上大獲成功。而角鯊烯，Amyris也已經(jīng)占到了全球市場的三分之一。熬了這么多年，Amyris終于走出了選品上的坑。 由此可見選品多么重要，一個激動人心的技術創(chuàng)業(yè)公司，無論多么創(chuàng)新，都不等于一定能在財務上成功。

5、技術與商業(yè)化并重，合成生物學如何才能迎來拐點？

在訪談每個學者、創(chuàng)業(yè)者的時候，我往往都會問一個問題，合成生物學發(fā)展了這么多年，經(jīng)歷了這么多起起伏伏，未來哪些技術突破，會促進合成生物學成為一個影響力更大的核心產(chǎn)業(yè)？ 我們總結(jié)了一些答案，未來幾年核心的突破將來自以下幾大方向：

高通量，自動化的生物工程和篩選

底盤菌株的基因編輯，包括新編輯工具，連續(xù)的多基因編輯體系，快速的迭代優(yōu)化周期，連續(xù)定向進化等

系統(tǒng)化的代謝流設計和優(yōu)化

計算酶學

生物元件庫

蛋白表達系統(tǒng)優(yōu)化

同時，技術與商業(yè)化并重也非常重要。技術突破能讓公司從0到1，但從1到100離不開商業(yè)化的助力，歸根到底是要做出有明確商業(yè)化場景且成本低的產(chǎn)品，而不是純粹實驗室級的東西，為了合成而合成。

分析師們一直有一個觀點，從產(chǎn)業(yè)中大部分企業(yè)的融資方式，來觀察產(chǎn)業(yè)自身的發(fā)展階段。如果全部企業(yè)都是通過一級市場融資，說明產(chǎn)業(yè)處于導入期；如果開始有企業(yè)陸續(xù)上市，在二級市場融資，說明產(chǎn)業(yè)進入加速成長期；如果大量企業(yè)上市層出不窮，說明產(chǎn)業(yè)進入成熟期。 例如從電動車產(chǎn)業(yè)的發(fā)展來看，特斯拉在2018年實現(xiàn)了單季度盈利轉(zhuǎn)正，隨之而來的是整個產(chǎn)業(yè)的兩次大爆發(fā)。而對比合成生物學，近一年左右全球集中上市了4家核心公司，是產(chǎn)業(yè)加速成長的標志。

Amyris在做生物燃料失敗后，把其他幾個產(chǎn)品做成了，也是一個很重要的里程碑事件，它讓大家看到了合成生物學，可以做出市場能夠接受的產(chǎn)品，更給市場一些信心。

生物制造的難度有高低，大致可分為三個層面。一是利用現(xiàn)有的天然生物模塊，來構(gòu)建新的反應并表現(xiàn)出新功能；二是采用完全人工合成基因，通過生物工程來改造菌株生產(chǎn)；三是人工創(chuàng)建全新的生物系統(tǒng)乃至生命體。其中的核心技術涵蓋了基因測序和編輯、菌種培育篩選、產(chǎn)品純化分離，每一個環(huán)節(jié)的技術突破或是工藝改進都非常重要。

從投資角度，我們認為技術與商業(yè)化都非常重要，我們會關注技術的先進性，同時也會關注成本和反應路線。現(xiàn)階段，一級市場里的合成生物學公司同質(zhì)化相對嚴重，在一些優(yōu)勢品類有不少公司扎堆，此時反應路線非常重要，它代表了公司是否具有長期競爭力。

如今，合成生物學領域正掀起新一波創(chuàng)業(yè)與投資浪潮，這是一個被稱為“投資生物界中微軟”的機會，因為很多公司是在“把代碼寫進發(fā)酵罐里”，它的終端產(chǎn)品——麥肯錫預測70%化學法制造的產(chǎn)品，未來都可通過生物學手段生產(chǎn)。 而全球各國，在合成生物學領域幾乎是在同一起跑線上，誰也沒有比誰先進太多，這是不是與電動車起步早期，有異曲同工之妙，或許這是下一個彎道超車的好機會。