文|鋅金融 唐潮
2022年2月10日，美國東部時間10時至下午15時，位于美國華盛頓特區(qū)的FDA（美國食品藥品監(jiān)管局）總部，ODAC（美國藥監(jiān)局腫瘤藥物咨詢委員會）的15位醫(yī)藥專家正在緊張討論著信達生物旗下信迪利單抗的在美上市申請。
與此同時，太平洋西岸，北京時間2月10日23時至2月11日凌晨4時，數(shù)萬名中國醫(yī)藥從業(yè)者也正守候在線上直播間，焦急地等待著審議結(jié)果。
公開資料顯示，信達生物于2011年8月在蘇州成立，目前是中國創(chuàng)新藥企出海的“排頭兵”，信迪利單抗是第一款向美國FDA遞交上會申請的中國PD-1單抗產(chǎn)品。
此外，更為重要的是，這次會議傳遞出的信息將直接影響到中國創(chuàng)新藥未來的產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗以及出海商業(yè)化的策略與信心。
但最終結(jié)果令人沮喪，ODAC以14:1的“大比分”否決了信迪利單抗的上市申請。
“折戟”的消息傳導至資本市場，悲觀情緒迅速蔓延，還傳出了“FDA向中國藥企關上大門”的論斷。反映在股價上，2月11日，信達生物港股股價大跌7.47%，并于次日再度重挫9.34%。
彼時，甚至有許多創(chuàng)新藥企的高管們也開始擔憂，地緣政治博弈的寒冬下，中國創(chuàng)新藥出海國際化的故事是否就此畫上了句號。
正當人們躊躇之際，僅僅18天之后，這個問題有了準確的答案。
3月1日，另一家中國創(chuàng)新藥企業(yè)傳奇生物自主研發(fā)的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）產(chǎn)品西達基奧侖賽，成功獲得了美國FDA的上市認證。
但據(jù)悉，西達基奧侖賽并不是一款原研藥（First in class），而是全球第二款針對靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T產(chǎn)品。
對此，傳奇生物CEO兼CFO黃穎在接受《財新周刊》采訪時也表示，西達基奧侖賽不是“Me too”（派生藥）而是“Best in class”（同類最優(yōu)）。
基于此，懂財?shù)墼噲D與讀者們共同探討：
1、中國創(chuàng)新藥企為什么要出海國際化？為何將美國作為首選地？
2、信達生物被FDA否決的原因是什么？中國創(chuàng)新藥企該如何借鑒經(jīng)驗？
3、傳奇生物為何能成功“闖關”FDA？如何看待中國創(chuàng)新藥未來的國際化前景？
01 創(chuàng)新藥企“反內(nèi)卷”
“我們希望企業(yè)在第一輪報價就拿出最大的誠意?！薄斑@個價格很困難，希望企業(yè)再努力。”“價格離進一步談還有一定距離?！比ツ辏t(yī)保談判“靈魂砍價”一幕在網(wǎng)絡上爆紅。
據(jù)悉，該藥品為諾西那生鈉注射液，是全球首個治療脊髓性肌萎縮癥的藥物，最初報價為53680元每瓶，最終成交價格為33000元左右，降幅為38.52%。
而值得注意的是，與“小刀”原研藥相比，派生類藥物幾乎均被醫(yī)保局開出了“地板價”。
2021年3月，恒瑞醫(yī)藥旗下卡瑞利珠單抗進入醫(yī)保集采名單，藥品價格降幅為85%。下半年，四川匯宇旗下紫杉醇注射劑、揚子江藥業(yè)旗下多西他賽注射劑相繼入圍第五批藥品集中采購，價格降幅分別高達88.29%、89.44%。
派生類藥物遭遇“靈魂一刀”，主要源于國內(nèi)創(chuàng)新藥靶點扎堆、產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重。
國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）2020年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，年內(nèi)共批準700多項抗腫瘤藥物臨床試驗申請項目，覆蓋150個靶點，其中PD-1/PD-L1達到133項。
而截至目前，國內(nèi)共有7款獲批上市的PD-1單抗藥物，其中已有四款進入醫(yī)保名錄。
但反映在資本市場上，以價換量的策略似乎并未幫助創(chuàng)新藥企們實現(xiàn)業(yè)績與市值的“戴維斯雙擊”效應。
2021年財報顯示，信達生物旗下信迪利單抗銷售業(yè)績約為30億元，同比增長約30%，百濟神州旗下替雷利珠單抗中國區(qū)銷售額為16.47億元，同比增長47.32%，君實生物旗下特瑞普利單抗銷售額為4.12億元，同比下滑58.92%。
市值方面，截至4月5日收盤，與最高點相比，上述三家公司的港股股價分別已累計下跌了72.88%、54.95%、40.92%。
懂財?shù)壅J為，當前藥品集采、醫(yī)?？刭M政策加上創(chuàng)新藥企瘋狂“內(nèi)卷”，導致無論是原研藥還是派生藥，其國內(nèi)盈利空間都已經(jīng)接近天花板。
參考日本醫(yī)藥龍頭武田制藥的發(fā)展歷程來看，出海國際化或?qū)⑹侵袊幤蠡貧w“源頭創(chuàng)新”、實現(xiàn)估值溢價的關鍵破局路徑。
公開資料顯示，武田制藥于1978年進軍歐洲市場，并在逐步推出自研創(chuàng)新藥物后，相繼收購了Syrrx、千禧制藥、奈科明、夏爾達等海外藥企企業(yè)。
而在每一輪國際化擴張前后，其估值或市值都會迎來一波強勢上漲。
據(jù)武田制藥2021財年（截至2022年3月1日）數(shù)據(jù)，報告期內(nèi)，其歸母凈利潤為3760.05億日元，約合人民幣195.11億元，總市值為444.05億美元，約合人民幣2824.81億元。
興業(yè)證券也曾在多份研究報告中明確表示，以美國為例，其相關藥品、專利的法律法規(guī)較為完善、審評技術最為成熟。
更為重要的是，美國商業(yè)保險體系極為發(fā)達，其擁有全球最大的醫(yī)藥支付市場。
因此，創(chuàng)新藥中美雙報未來將成為本土藥企國際化的主要模式，這將會加快中國藥企的研發(fā)回報速度、提升其國際影響力、實現(xiàn)估值溢價。
實際上，中美兩國的監(jiān)管層早已為中國創(chuàng)新藥企揚帆出海亮出了綠燈。
2017年中國加入ICH（國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會）時，就于當年發(fā)布了新《藥品注冊管理辦法》、《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》等文件，鼓勵醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新、走國際化道路。
2019年，美國癌癥研究協(xié)會年會上，F(xiàn)DA癌癥中心主任Pazdur公開表達了對中國創(chuàng)新藥企業(yè)的贊許，并稱FDA會接受僅基于中國臨床數(shù)據(jù)的上市申請，只要臨床數(shù)據(jù)足夠好。
彼時，Pazdur還聲稱，“FDA不會考慮價格問題，但目前美國市場上6個PD-1價格沒有區(qū)別，不符合自由市場經(jīng)濟?！?/p>
一番誠懇言語，預示著美國FDA的大門已經(jīng)敞開。
而中國創(chuàng)新藥企們該如何登陸全球最大醫(yī)藥市場，Pazdur已經(jīng)給出了答案——“只要臨床數(shù)據(jù)足夠好”。
02 中國派生藥如何突圍？
從2004年華海藥業(yè)旗下賴諾普利縮合物，到2011年恒瑞醫(yī)藥旗下伊立替康注射液，再到2019年百濟神州旗下的自研抗癌新藥澤布替尼，我們能看到，盡管FDA在認證時均給予了溢美之辭，但不可否認的是，這幾款產(chǎn)品都屬于派生藥，即Me too類藥物。
當然，派生藥的概念并不是意味著這款藥物不具備創(chuàng)新性或者療效差。正相反，市場上不乏輝瑞立普妥、貝達藥業(yè)埃克替尼等極為成功的派生藥。
并且當前在中國，完全創(chuàng)新的原研藥極為稀缺，大部分在研或已上市藥物均為派生藥。
中國派生藥該如何闖關FDA？
以百濟神州的澤布替尼為例，該藥物是一款新型強效BTK抑制劑，針對細胞淋巴瘤有顯著效果。
2019年百濟神州發(fā)布的全球臨床數(shù)據(jù)顯示，在針對套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，84%以上接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解（ORR）。為此，F(xiàn)DA給予澤布替尼以“突破性療法”的身份，“優(yōu)先審評”獲準上市。
另外，2021年6月舉行的26屆歐洲血液學協(xié)會年會上，澤布替尼更是以一項全球頭對頭3期臨床研究的最新數(shù)據(jù)打敗了強生公司研發(fā)的伊布替尼（First in class），這也是中國創(chuàng)新藥首次在頭對頭中打敗歐美跨國公司藥物。
與之相對比，信達生物旗下信迪利單抗向FDA申報的適應癥已有眾多玩家，其臨床數(shù)據(jù)較為單薄。
據(jù)公開信息，信達生物本次向FDA申報的適應癥為非鱗狀非小細胞肺癌，而針對該病癥，美國市場目前已有7款藥品，信迪利單抗屬于后來者。
但正如上文所言，藥物療效的競爭類似于一場擂臺賽，進行頭對頭試驗是最直接有效的上位手段。
然而，信達生物并沒有選擇“硬剛”這條路。FDA披露的臨床數(shù)據(jù)顯示，信迪利單抗共入組397例受試者，均為中國患者，實驗的主要終點是無進展生存期（FPS）。
無進展生存期（FPS），指腫瘤疾病患者從接受治療開始，到觀察到疾病進展或者發(fā)生因為任何原因的死亡之間的這段時間，是藥企設置的觀察指標，較為主觀。
對此，ODAC會議上的多位專家批評道，這項試驗未能開展全球多中心臨床試驗，且試驗終點不是此前美國同類藥物申報上市時采用的總生存期（OS）?？偵嫫冢∣S），指從隨機化開始，因任何原因引起死亡的時間，是抗腫瘤藥物最可靠的療效評價指標。
更有專家提出，單一國家數(shù)據(jù)申報是科學的倒退，因此不予鼓勵，更希望企業(yè)通過全球多中心臨床試驗（MRCT）進行申報。
還值得注意的是，在信迪利單抗被拒之前，去年10月在FDA建議下，Agenus公司主動撤回了其PD-1產(chǎn)品Balstilimab用于宮頸癌適應癥的上會申請。
其原因是，F(xiàn)DA已經(jīng)審批通過了K藥用于化療后進展的晚期宮頸癌適應癥，而Balstilimab目前的臨床試驗數(shù)據(jù)不足以實現(xiàn)彎道超車。
再對比傳奇生物的西達基奧侖賽。文初已提到，該產(chǎn)品是全球第二款針對靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T產(chǎn)品，申報治療范圍是用于復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。
在臨床試驗方面，該項目的患者人種比例為白人69%、黑人17%、亞裔3%、其他族裔10%，接近美國目前的種族結(jié)構(gòu)。
在療效上，97例西達基奧侖賽患者出現(xiàn)了早期、深度持久的緩解，總緩解率（ORR）高達98%，78%的患者獲得了嚴格的完全緩解，均遠優(yōu)于同類產(chǎn)品。
綜上，懂財?shù)劢Y(jié)合海通國際研報認為，F(xiàn)DA在審批藥物時往往會考慮該款產(chǎn)品是否有非批不可的理由。
未來，中國創(chuàng)新藥企突圍的關鍵將在于，是否解決了未被滿足的臨床需求、藥物是否擁有包括臨床試驗在內(nèi)的確切的療效證據(jù)。
一句話，要么證明自己是First in class原研藥，要么證明自己是Best in class同類最佳。
03 出海的大門不會關閉
全球地緣政治博弈正在加劇，F(xiàn)DA是否會關上美國市場的大門，正成為中國創(chuàng)新藥企擔憂的問題。
對此，原國家藥監(jiān)局首席科學家何如意在接受媒體采訪時認為，“FDA不會向中國藥企關上門，只是中國創(chuàng)新藥出海需要更熟悉FDA的‘游戲規(guī)則’”。
興業(yè)證券、海通國際等多家券商也認為，信迪利單抗本次沖刺FDA將為中國創(chuàng)新藥企積累經(jīng)驗，中國創(chuàng)新藥未來的國際化道路將更加清晰。
據(jù)粗略統(tǒng)計，截至目前，至少仍有億帆醫(yī)藥、君實生物、和黃醫(yī)藥、百濟神州等四家藥企向FDA提交了上會審批申請。
其中有兩款PD-1單抗藥物，分別為君實生物的特瑞普利單抗與百濟神州的替雷利珠單抗，申請適應癥分別為1L、2L+鼻咽癌與2L+食管鱗癌。
在臨床試驗方面，君實生物的主要臨床地點為中國，而百濟神州為全球多中心臨床試驗。
毫無疑問，賽道的長期價值已經(jīng)確立，創(chuàng)新藥國際化浪潮必將激蕩前行。
不過，回到創(chuàng)新藥企本身來看，強大的研發(fā)能力及過硬的產(chǎn)品質(zhì)量只是揚帆出海的第一步，商業(yè)化變現(xiàn)、供應鏈等能力的建設，才是企業(yè)從生物科技公司向全球生物制藥公司進化，以及實現(xiàn)估值/市值騰飛的關鍵。
出海國際化，這不僅將是一場多維度的競爭，更將推動中國創(chuàng)新藥行業(yè)進入到資源整合與玩家出清的階段。
可以預見，未來，“源頭創(chuàng)新”生存，研產(chǎn)銷一體化的生物制藥公司迎風騰飛，而弱者將會被市場徹底淘汰。
參考資料：
1 | 財新，崔笑天，《傳奇生物CAR-T在美獲批 天價藥在美國如何支付》
2 | 財新，滑昂、崔笑天等，《信達生物PD-1出海生變 FDA咨詢委員會建議其補充臨床試驗》
3 | 海通國際，余文心、舒影嵐等，《再出發(fā)：美國FDA審評回顧及中國創(chuàng)新藥出海展望》
4 | 興業(yè)證券，徐佳熹、孫媛媛等，《創(chuàng)新升級，未來已來——醫(yī)藥行業(yè) 2022 年度投資策略報告》
5 | 興業(yè)證券，徐佳熹、孫媛媛等，《從靶點到商業(yè)，從中國到世界-2020年創(chuàng)新藥發(fā)展回顧與 2021 年展望》