文｜氨基財(cái)經(jīng)
在過去的一段時(shí)間中，TIGIT靶點(diǎn)被寄予厚望，被看作是下一個(gè)PD-1。國內(nèi)創(chuàng)新藥一哥百濟(jì)神州，大部分估值正是由一款全球進(jìn)度領(lǐng)先的TIGIT單抗支撐。
“在過去八年當(dāng)中，不知道PD-1在行業(yè)里是落伍的；TIGIT是最近非?；鸬囊粋€(gè)靶點(diǎn)，以后一定要記住”。2020年7月，百濟(jì)神州高級副總裁汪來便這樣說道。
如今看來，TIGIT靶點(diǎn)的確為人所熟知；但能否成為下一個(gè)PD-1，還要打個(gè)問號。
3月30日，羅氏集團(tuán)子公司基因泰克表示，TIGIT單抗Tiragolumab與PD-L1聯(lián)用，作為一線療法治療廣泛期小細(xì)胞肺癌失敗。
雖然小細(xì)胞肺癌本就是研發(fā)的黑洞，TIGIT靶點(diǎn)的前景主要取決于能否在非小細(xì)胞癌領(lǐng)域取得成功。
但Tiragolumab作為TIGIT單抗的先驅(qū)，它的失利依然會讓市場有所思考。至少，它可能會改變市場對TIGIT未來的理解和預(yù)期。
那么，TIGIT靶點(diǎn)最終能邁向成功嗎？
PD-L1+TIGIT聯(lián)合療法首次折戟
PD-(L)1之后，人人都在翹首以盼下一個(gè)能成為“重磅炸彈”的免疫檢查點(diǎn)。而TIGIT被認(rèn)為是最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一。
TIGIT為T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白，屬于PVR（脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）樣蛋白家族，是一種主要在免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白。
TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)一開始并不順利。
2020年6月23日，羅氏公布了TIGIT抗體Tiragolumab單藥治療非小細(xì)胞肺癌的1a期臨床。
TIGIT抗體Tiragolumab單藥治療的24例患者總響應(yīng)率為0。這也意味著對于非小細(xì)胞肺癌患者來說，TIGIT單抗基本無效。
但是成藥靶點(diǎn)可遇而不可求，一次的失敗不能證明什么，羅氏覺得TIGIT單抗或許還能再“搶救”一下。
畢竟，不久前剛剛獲批的第三個(gè)免疫檢查點(diǎn)LAG-3也是單藥無效，聯(lián)合PD-1卻表現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果。
為此，羅氏布局了多項(xiàng)TIGIT和PD-1的聯(lián)合療法，希望Tiragolumab能夠起死回生。
2021年12月，在對PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者的2期臨床中，聯(lián)合療法展示出了強(qiáng)大的效果，數(shù)據(jù)顯示：
對照組PD-L1單藥治療的中位OS為12.8個(gè)月，PD-L1+TIGIT組尚未達(dá)到，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低71%。也就是說截至數(shù)據(jù)公布，使用聯(lián)合療法的患者中仍有超一半患者活著。
客觀緩解率方面PD-L1單藥VS聯(lián)合療法則為24.1% VS 69%；mPFS（中位無進(jìn)展生存期）則分別為4.1個(gè)月VS 16.6個(gè)月。
對于非小細(xì)胞肺癌，PD-L1和TIGIT聯(lián)用效果可觀。但就當(dāng)一切都在走向正軌之時(shí)，劇情又發(fā)生了變化。
今天，羅氏宣布，PD-L1+TIGIT+化療做為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在490例入組患者中，試驗(yàn)組PD-L1+TIGIT+化療與對照組化療相比，兩個(gè)主要終點(diǎn)PFS和OS都未達(dá)到。
也就說二者聯(lián)用既不能提高患者的總生存期，也無法控制腫瘤的進(jìn)展。毫無疑問這給TIGIT靶點(diǎn)的熱情潑了一盆冷水。
TIGIT靶點(diǎn)前景起波瀾
那么，TIGIT靶點(diǎn)會因?yàn)檫@次失敗而被判處“死刑”嗎？目前下結(jié)論為時(shí)尚早。
因?yàn)閺倪m應(yīng)癥來看，廣泛期小細(xì)胞肺癌患者群體規(guī)模并不大。
肺癌細(xì)分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩大類，其中NSCLC最常見，約占美國和歐洲所有肺癌病例的85%，且死亡率最高。
而小細(xì)胞肺癌則僅占10-15%，其中又有超過 2/3 的患者初診廣泛期（ES-SCLC）。所以對于PD-L1+TIGIT來說，非小細(xì)胞癌仍然是主要戰(zhàn)地，主戰(zhàn)場還沒丟就不算徹底失敗。
此外，ES-SCLC屬于一種難以治療的癌癥類型。自上世紀(jì)80年代起至今，SCLC的治療暫未取得突破性進(jìn)展，當(dāng)前SCLC的治療仍以化療、放療和姑息治療為主。
羅氏的PD-L1藥物Tecentriq是第一個(gè)在ES-SCLC的III期臨床中顯示出生存益處的癌癥免疫療法，并且也是20年來第一個(gè)批準(zhǔn)的治療方案。
或許，正是這個(gè)因素使得羅氏和基因泰克想挑戰(zhàn)一下高難度的ES-SCLC。但ES-SCLC癌癥實(shí)在難以攻克，因而也不能因?yàn)檫@次失敗全盤否定TIGIT單抗。
對于TIGIT／PD-L1聯(lián)合療法來說，重頭戲還是在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。這也是決定TIGIT單抗命運(yùn)的決定性戰(zhàn)役。
羅氏也是表示，將繼續(xù)在非小細(xì)胞肺癌和其他癌癥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，評估Tiragolumab聯(lián)合療法的作用。
根據(jù)公開信息，一項(xiàng)針對PD-L1高表達(dá)患者的三期臨床實(shí)驗(yàn)SKYSCRAPER-01，預(yù)計(jì)在2022年8月完成臨床試驗(yàn)。屆時(shí)，TIGIT靶點(diǎn)的前景究竟如何，或?qū)⒌玫娇隙ù鸢浮?/p>
TIGIT靶點(diǎn)還有希望，但不可否認(rèn)的是，羅氏的失敗，也會給市場帶來憂慮。畢竟，TIGIT靶點(diǎn)作用機(jī)制復(fù)雜。
而單藥無效與PD-1藥物聯(lián)用顯示一定早期療效，但到了臨床三期卻后勁不足的例子，也不是沒有，典型如IDO抑制劑。
創(chuàng)新藥研發(fā)總是充滿不確定性。任誰也無法完全對一次臨床失敗無動于衷。
這或許也會影響國內(nèi)玩家的決策。國內(nèi)TIGIT玩家眾多，進(jìn)度最靠前的百濟(jì)神州，甚至和羅氏、默沙東處于同一梯隊(duì)。
在藥物前景一片大好的時(shí)候，這種靠前讓人振奮；但如果預(yù)期變差，假如TIGIT失敗，站在最前沿的藥企，勢必將受到更強(qiáng)的沖擊。
面對羅氏的這次失敗，國內(nèi)玩家對于TIGIT單抗的信心還能夠一如既往的堅(jiān)定嗎？
聯(lián)合療法不一定是救命稻草
近些年來，聯(lián)合療法發(fā)展的熱火朝天。
這也不奇怪，PD-1/PD-L1抗體的出現(xiàn)，成功將癌癥治療帶入了一個(gè)全新的領(lǐng)域。PD-1藥物既能在部分患者中產(chǎn)生深度應(yīng)答，同時(shí)又比傳統(tǒng)化療藥物具有更好的安全性。
但這看似完美的藥物，卻有著一個(gè)致命的缺點(diǎn)。PD-L/PD-L1一直以來都存在著低響應(yīng)率的問題，單藥有效率僅為20%-30%。
如何讓更多的患者能夠響應(yīng)PD-1，成了亟需滿足的臨床需求。同時(shí)，這也是不少PD-1的后來者突破K藥和O藥的封鎖，瓜分PD-1市場的突破口。
而看起來，聯(lián)合療法目前是這一問題的最佳解決方案。也是因?yàn)槿绱?，圍繞著PD-1的遼聯(lián)合療法絡(luò)繹不絕地開展。
根據(jù)發(fā)表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇報(bào)告顯示，目前全球有多達(dá)4062項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評估PD1/PDL1單抗與其他免疫療法、靶向療法、化療和放射療法的聯(lián)用。
盡管，已經(jīng)嘗試過了眾多的“PD-1+X”套餐，但真正能表現(xiàn)出來作用的只是少部分。截至目前，獲批的PD-1與其他靶點(diǎn)的聯(lián)合療法只有兩種，一種是PD-1+CTLA-4，另一種則是PD-1+LAG-3。
除此之外，更多的組合療法要么是失敗，要么就是還在證明自己效果的路上艱難掙扎。
從IDO抑制劑與PD-1聯(lián)用失敗，再到如今PD-L1+TIGIT對于小細(xì)胞肺癌失利，更說明了，在生物制藥領(lǐng)域，別說是得到1+1＞2的結(jié)果，就連得到1+1=2的結(jié)果都并不容易。
對于聯(lián)合療法的火熱，PD-L1的發(fā)現(xiàn)者陳列平教授更是持謹(jǐn)慎態(tài)度，在他看來目前的聯(lián)合治療更多的是一些隨機(jī)的甚至是有些盲目的聯(lián)合。
而《臨床癌癥研究》上也有一項(xiàng)研究表示，在對13項(xiàng)免疫治療的藥物組合進(jìn)行評估后，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法受益于每種藥物的單獨(dú)作用，而不是協(xié)同作用。
當(dāng)然這并非意味著探索聯(lián)合療法存在問題，畢竟科學(xué)的本質(zhì)是探索，對于生物制藥來說亦是。只是對于聯(lián)合療法的探索來說，不能放棄對科學(xué)的敬畏，應(yīng)該以更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度去選擇聯(lián)合療法。