文|投資界PEdaily
中國(guó)醫(yī)藥圈很久沒(méi)有迎來(lái)這樣刷屏的消息。
不久前，南京傳奇生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“傳奇生物”）的 “西達(dá)基奧侖賽”（cilta-cel）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為中國(guó)藥企設(shè)計(jì)和研發(fā)的首款獲批CAR-T產(chǎn)品。這無(wú)疑是中國(guó)創(chuàng)新藥具有里程碑意義的一件事。
“繼百濟(jì)神州之后，傳奇生物再次證明了中國(guó)創(chuàng)新藥企也擁有Best in class的能力?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士一針見(jiàn)血地說(shuō)道。
在此之前，國(guó)內(nèi)不少創(chuàng)新藥企被質(zhì)疑“偽創(chuàng)新”，瘋狂追求“仿制藥”和“Me too”，扎堆在熱門(mén)靶點(diǎn)上拼殺，造就了一批功效相似、毫無(wú)突破的產(chǎn)品。隨著集采落地、CDE發(fā)布新藥最新指導(dǎo)原則，一眾藥企陷入低迷，銷(xiāo)售額滑坡、上市受阻、折戟FDA……困難接踵而至。
傳奇生物給低潮中的中國(guó)醫(yī)藥圈帶來(lái)一份難得的振奮。但這只是一個(gè)開(kāi)始，所有人都在期待著更多傳奇生物誕生。
下一個(gè)傳奇生物在哪里？
我們梳理這一條龐大的賽道，上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)斯丹賽）映入眼簾。相比CAR-T在血液瘤治療領(lǐng)域的大放異彩，一直以來(lái)，在實(shí)體瘤的應(yīng)用上，CAR-T療法卻沒(méi)有太多實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。而成立于2009年的斯丹賽有望成為全球第一家提供First in Class治療實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品的企業(yè)。
2021年8月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了斯丹賽基于CoupledCAR技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的實(shí)體瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品GCC19CART 的IND申請(qǐng)，這是一項(xiàng)評(píng)估GCC19CART 在復(fù)發(fā)或難治（R/R）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的I期多中心臨床研究。
而在稍早之前，這款CAR-T產(chǎn)品在針對(duì)3線(xiàn)及以上轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的IIT臨床試驗(yàn)中已經(jīng)取得了重大突破，在中國(guó)所積累的35例晚期結(jié)直腸癌患者中，劑量爬坡試驗(yàn)的中劑量組ORR（客觀(guān)緩解率）達(dá)到50%，而美國(guó)FDA批準(zhǔn)的兩款三線(xiàn)結(jié)直腸癌藥物——瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶，ORR僅分別為1%和1.6%，兩相對(duì)比，斯丹賽CART產(chǎn)品的ORR提升極為顯著。
“如果在美國(guó)做的IND臨床試驗(yàn)也能夠重復(fù)得到同樣的療效和數(shù)據(jù)，就意味著我們能做到‘First in Class’?！彼沟べ悇?chuàng)始人肖磊談及于此信心滿(mǎn)滿(mǎn)。
據(jù)了解，目前在全球結(jié)直腸癌只有兩線(xiàn)有效治療，即當(dāng)一線(xiàn)藥、二線(xiàn)藥用完，三線(xiàn)藥物的療效甚微，幾乎沒(méi)有有效的藥物可以用來(lái)治療，而彼時(shí)患者往往處于相對(duì)健康和年輕的狀態(tài)，卻只能等待死亡。典型如2020年8月28日，漫威電影《黑豹》男演員查德維克·博斯曼因結(jié)腸癌在家中去世，終年僅43歲。
事實(shí)上，腸癌在美國(guó)死亡率常年排第二，每年因腸癌死亡的就有5萬(wàn)多人，而據(jù)國(guó)家癌癥中心2022年發(fā)布的《2016年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析》，2016年，我國(guó)腸癌新發(fā)病例數(shù)為40.8萬(wàn)人，在全部惡性腫瘤中位居第2位。其中，腸癌死亡患者19.6萬(wàn)人，死亡率居第4位。
“我們的目標(biāo)旨在面向市場(chǎng)上未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求?！毙だ诮榻B，這也是美國(guó)FDA鼓勵(lì)的方向，對(duì)于“First in Class”創(chuàng)新候選藥物，F(xiàn)DA往往會(huì)動(dòng)用政策靈活性進(jìn)行審批。
諾華的Kymariah便是這樣一個(gè)例子，它是人類(lèi)歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。2012年，一個(gè)叫Emily Whitehead的小女孩成為這種療法的第一個(gè)兒童試驗(yàn)者，面對(duì)一個(gè)全新的療法，這本是Emily生命的最后一搏，然而令人沒(méi)有想到的是，通過(guò)治療，僅用幾周的時(shí)間，她體內(nèi)癌細(xì)胞竟實(shí)現(xiàn)全部清零，這也成為創(chuàng)新藥史上劃時(shí)代的一個(gè)事件。如今，Emily仍安然無(wú)恙，接近度過(guò)無(wú)癌生存的第10年。
2017年，諾華向FDA提交藥物上市申請(qǐng)，按照程序，正式獲批得等到當(dāng)年10月份，然而FDA考慮到Kymariah的革命性突破，主動(dòng)把這個(gè)時(shí)間提前到了2017年8月，該舉動(dòng)對(duì)一向以謹(jǐn)慎著稱(chēng)的FDA來(lái)說(shuō)極為罕見(jiàn)。同年，Emily被《Nature》雜志評(píng)為年度人物, 人類(lèi)正式進(jìn)入CAR-T細(xì)胞治療時(shí)代。
“我們也已經(jīng)開(kāi)始申請(qǐng)快速通道?！?肖磊透露，斯丹賽早期實(shí)驗(yàn)組的總體中位生存期（mOS）達(dá)到12-17個(gè)月，明顯優(yōu)于FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)療法的三線(xiàn)藥物（mOS, 6-8 個(gè)月），總體中位生存期是監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)腫瘤藥品的金標(biāo)準(zhǔn)。作為同樣具備Break Through意義的療法，斯丹賽也有望迎來(lái)FDA的“照顧傾斜”，“比如較快地通過(guò)BLA（生物制品的上市申請(qǐng)）的審批申請(qǐng)，從原來(lái)的10個(gè)月申請(qǐng)變成6個(gè)月?！?/p>
與之相對(duì)應(yīng)的是，國(guó)內(nèi)“me too”藥企紛紛折戟FDA，要么被要求撤回，要么審批時(shí)間被延遲，一時(shí)間，中國(guó)創(chuàng)新藥出海陰霾籠罩。最近，F(xiàn)DA 和咨詢(xún)委員會(huì)一再指出，“me too”候選藥物沒(méi)有政策靈活性，因?yàn)樗倪m應(yīng)癥不會(huì)被視為“未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求”。
“最根本的原因還是市場(chǎng)對(duì)‘me too’藥物的需求并不迫切。”肖磊表示，回歸到制藥人的初心，斯丹賽致力于研發(fā)出真正源頭創(chuàng)新的藥物。
教授創(chuàng)業(yè)，有望拿下全球第一
作為斯丹賽創(chuàng)始人，肖磊在細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞療法和基因編輯領(lǐng)域擁有20多年的經(jīng)驗(yàn)，以及豐富的海外研究經(jīng)歷，在德國(guó)慕尼黑大學(xué)就讀博士期間，他主攻非洲爪蟾的早期胚胎發(fā)育研究，而后在美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)做博士后，做人類(lèi)胚胎干細(xì)胞研究。
2005年，肖磊學(xué)成回國(guó)，在中國(guó)科學(xué)院上海生化細(xì)胞所建立獨(dú)立研究室，任研究組長(zhǎng)。在生化細(xì)胞所，肖磊招的第一個(gè)研究生——吳昭，在2009年和他聯(lián)合成立了斯丹賽。
2010年，肖磊進(jìn)入浙江大學(xué)工作，很快便成為這所頂尖名校的特聘教授，彼時(shí)他僅僅39歲。從學(xué)術(shù)道路上來(lái)說(shuō)，肖磊無(wú)疑是未來(lái)可期，不過(guò)他并沒(méi)有按部就班地走下去，當(dāng)時(shí)抗腫瘤新藥風(fēng)潮終于從大洋彼岸刮到中國(guó)，2015年，國(guó)內(nèi)藥品審批審批制度改革，更是讓創(chuàng)新藥開(kāi)始一飛沖天。
看到歷史性的機(jī)遇正在打開(kāi)，肖磊按捺不住心中的喜悅，“屬于中國(guó)創(chuàng)新藥的時(shí)代已經(jīng)到了”，同年，他辭去浙江大學(xué)教職，全職投身斯丹賽創(chuàng)業(yè)。
發(fā)展至今，這家企業(yè)已集結(jié)研發(fā)、工藝、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等各路頂尖人才，除兩位創(chuàng)始人外，上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics的前CMO加入斯丹賽任首席醫(yī)藥官；Rocket Pharmaceuticals制造部前副總裁則為斯丹賽高級(jí)副總裁，主管生產(chǎn)工藝；而在華盛頓大學(xué)兼具法學(xué)、醫(yī)學(xué)博士背景的田樂(lè)博士，同樣擔(dān)當(dāng)高級(jí)副總裁，負(fù)責(zé)知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)，擁有超10年的生命科學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)工作經(jīng)驗(yàn)…
更值得一提，前FDA資深審評(píng)專(zhuān)家呂小賓也加入到斯丹賽，主管藥品注冊(cè)事務(wù)，在前述諾華Kymariah提交申請(qǐng)時(shí)，他便是擔(dān)任BLA審查委員會(huì)的主席。擁有一位FDA專(zhuān)家，對(duì)于新藥研發(fā)進(jìn)度的重要性不言而喻，而如此重磅的人物加入，在國(guó)內(nèi)制藥圈更是極為罕見(jiàn)。
在呂小賓看來(lái)，正是斯丹賽在CAR-T領(lǐng)域的技術(shù)突破性吸引了他，“如果我們治療結(jié)直腸癌的這個(gè)藥物能最終獲批，將是第一個(gè)實(shí)體瘤CART BLA的里程碑?！?/p>
值得一提的是，不止于結(jié)直腸癌，斯丹賽的CoupledCAR技術(shù)平臺(tái)具有很強(qiáng)的拓展性，研發(fā)管線(xiàn)還包括針對(duì)其他實(shí)體瘤CAR-T產(chǎn)品例如卵巢癌、前列腺癌等。
“目前來(lái)看，在細(xì)胞治療領(lǐng)域，斯丹賽是全球少有的依靠同一種的平臺(tái)技術(shù)，能夠開(kāi)發(fā)針對(duì)不同靶點(diǎn)創(chuàng)新藥的企業(yè)。”肖磊自信滿(mǎn)滿(mǎn)地說(shuō)道。
“我們治療結(jié)直腸癌的CAR-T產(chǎn)品計(jì)劃先在美國(guó)上市，未來(lái)在合適的時(shí)機(jī)，我們也將申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)的審批上市，造福國(guó)內(nèi)患者也是我們的初心。”斯丹賽聯(lián)合創(chuàng)始人吳昭進(jìn)一步補(bǔ)充道。
鼎暉為何兩次出手？
在創(chuàng)新藥的研發(fā)過(guò)程中，資本方也扮演著十分重要的角色。
斯丹賽目前已先后進(jìn)行了從天使輪到C輪的四輪融資，前前后后的投資方隊(duì)伍十分豪華，包括鼎暉VGC（創(chuàng)新與成長(zhǎng)基金）、健橋資本、火山石資本、高特佳投資、軟銀中國(guó)、領(lǐng)航新界等。
其中，最為突出的當(dāng)屬鼎暉VGC（創(chuàng)新與成長(zhǎng)基金）。先后注資斯丹賽天使輪并領(lǐng)投C輪。鼎暉VGC高級(jí)合伙人高潔亮回憶，2015年初次接觸斯丹賽，那時(shí)CAR-T細(xì)胞治療在國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，國(guó)外同類(lèi)產(chǎn)品已經(jīng)初步獲得臨床驗(yàn)證。2016年完成對(duì)斯丹賽的天使投資，看重的是團(tuán)隊(duì)的研發(fā)能力以及CAR-T細(xì)胞治療的行業(yè)前景。
天使投資完成后，斯丹賽的血液瘤CAR-T療法取得積極突破，應(yīng)用在39個(gè)病人上面，做到85%的完全緩解，和美國(guó)諾華的臨床數(shù)據(jù)不相上下。
隨著時(shí)間的推移，斯丹賽逐步將研發(fā)重點(diǎn)由液體腫瘤轉(zhuǎn)移到實(shí)體瘤的治療上，隨著自主創(chuàng)新的CoupleCar技術(shù)突破，近幾年在實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞治療中取得了優(yōu)異的臨床試驗(yàn)成果。2021年鼎暉再次完成對(duì)斯丹賽的C輪領(lǐng)投。
“與之前的天使投資相比，C輪投資對(duì)我們更具有挑戰(zhàn)性。國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥公司大部分采用me-better的研發(fā)策略，這些項(xiàng)目在國(guó)外能夠找到對(duì)標(biāo)公司?！备邼嵙帘硎荆欢沟べ惖膶?shí)體瘤CAR-T技術(shù)沒(méi)有對(duì)標(biāo)，無(wú)論是平臺(tái)技術(shù)還是靶點(diǎn)都是原創(chuàng)的，這對(duì)于投資團(tuán)隊(duì)的盡調(diào)工作提出了很高的要求?！?/p>
鼎暉VGC團(tuán)隊(duì)不僅深入研究了核心產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，取得了非常詳實(shí)的盡調(diào)結(jié)果，并且從產(chǎn)品機(jī)理、臨床前研究、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)、注冊(cè)到市場(chǎng)及銷(xiāo)售等多方面對(duì)斯丹賽的產(chǎn)品做了全面而深入的調(diào)研，并最終完成了C輪領(lǐng)投。事實(shí)上，深耕醫(yī)療投資的鼎暉VGC團(tuán)隊(duì)，一直致力于尋找和關(guān)注科學(xué)研究到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的“拐點(diǎn)”，堅(jiān)持“臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的投資理念也印證在斯丹賽項(xiàng)目上。
肖磊事后也十分感慨，“對(duì)于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的評(píng)估涉及到腫瘤外科、內(nèi)科、影像科等多個(gè)學(xué)科，需要很強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)能力，鼎暉能夠下功夫去研究并執(zhí)行，確實(shí)讓人印象深刻?！?/p>
據(jù)了解，在完成投資后，鼎暉VGC還為斯丹賽對(duì)接了醫(yī)療和產(chǎn)業(yè)鏈資源，協(xié)助后者在國(guó)內(nèi)推進(jìn)臨床試驗(yàn)。
目前，斯丹賽治療結(jié)直腸癌的CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)取得美國(guó)FDA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，如若順利，將有望成為全球第一家提供First in class治療實(shí)體瘤CART產(chǎn)品的公司。
結(jié)語(yǔ)
中國(guó)創(chuàng)新藥往何處去，在2021年引起了巨大討論。一方面，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，扎堆熱門(mén)靶點(diǎn)搞“me too”，已經(jīng)使自己陷入低效的內(nèi)卷循環(huán)；藥物集采收緊支付端，直接給行業(yè)泡沫亂象澆了一瓢涼水；2021年，《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》出臺(tái)，更是一下打中“偽創(chuàng)新藥”的七寸，未來(lái)只有和最好的藥頭對(duì)頭做試驗(yàn)，證明自己是“Best in class”，才有可能被批準(zhǔn)上市……
一時(shí)間，藥企哀嚎遍野，就連頭部的幾家也在銷(xiāo)售市場(chǎng)遭遇滑鐵盧，被迫裁員，并紛紛開(kāi)始調(diào)整產(chǎn)品路線(xiàn)。
而另一方面，為未盈利藥企持續(xù)輸血的投資方也正遭受打擊，科創(chuàng)板IPO撤回潮、A股港股IPO破發(fā)、上市藥企股價(jià)大跌，無(wú)一不刺痛著VC/PE們的神經(jīng)。有數(shù)據(jù)顯示，去年有24家生物藥企業(yè)申報(bào)科創(chuàng)板上市折戟，被按下暫停鍵/終止鍵，占比超過(guò)全部申報(bào)總數(shù)的三分之一。
更有甚者，一些新藥項(xiàng)目在IPO前估值就已大大打折，為了能繼續(xù)將試驗(yàn)進(jìn)行下去，“虧前面股東的錢(qián)也要含淚把資融來(lái)”，讓VC們?cè)獨(dú)獯髠?/p>
在這種情況下，醫(yī)藥投資也開(kāi)始從2020年疫情時(shí)的狂熱趨向冷靜，不少機(jī)構(gòu)保持暫時(shí)觀(guān)望的狀態(tài)，等待“命運(yùn)的審判”。
“這何嘗不是說(shuō)明風(fēng)投只敢打安全牌?！北本┮患覚C(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人表示，這種心態(tài)造就了它們?cè)诿鎸?duì)同質(zhì)化項(xiàng)目出現(xiàn)時(shí)一擁而上，在行業(yè)內(nèi)卷下行時(shí)一哄而散，“真正的First in Class，必然是充滿(mǎn)風(fēng)險(xiǎn)的，但敢于付出的那些，無(wú)論是藥企還是創(chuàng)投機(jī)構(gòu)終究會(huì)得到嘉獎(jiǎng)?！?/p>
或許傳奇生物和斯丹賽，會(huì)成為中國(guó)創(chuàng)新藥企回歸最純粹的創(chuàng)新藥精神，即生產(chǎn)極具臨床價(jià)值好藥的一個(gè)開(kāi)端。而VC/PE們也將在醫(yī)藥投資受挫之際，認(rèn)真思索什么是真正的創(chuàng)投。