文|投資界PEdaily
中國醫(yī)藥圈很久沒有迎來這樣刷屏的消息。
不久前，南京傳奇生物科技有限公司（簡稱“傳奇生物”）的 “西達基奧侖賽”（cilta-cel）獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為中國藥企設(shè)計和研發(fā)的首款獲批CAR-T產(chǎn)品。這無疑是中國創(chuàng)新藥具有里程碑意義的一件事。
“繼百濟神州之后，傳奇生物再次證明了中國創(chuàng)新藥企也擁有Best in class的能力?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士一針見血地說道。
在此之前，國內(nèi)不少創(chuàng)新藥企被質(zhì)疑“偽創(chuàng)新”，瘋狂追求“仿制藥”和“Me too”，扎堆在熱門靶點上拼殺，造就了一批功效相似、毫無突破的產(chǎn)品。隨著集采落地、CDE發(fā)布新藥最新指導(dǎo)原則，一眾藥企陷入低迷，銷售額滑坡、上市受阻、折戟FDA……困難接踵而至。
傳奇生物給低潮中的中國醫(yī)藥圈帶來一份難得的振奮。但這只是一個開始，所有人都在期待著更多傳奇生物誕生。
下一個傳奇生物在哪里？
我們梳理這一條龐大的賽道，上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司（簡稱斯丹賽）映入眼簾。相比CAR-T在血液瘤治療領(lǐng)域的大放異彩，一直以來，在實體瘤的應(yīng)用上，CAR-T療法卻沒有太多實質(zhì)性的進展。而成立于2009年的斯丹賽有望成為全球第一家提供First in Class治療實體瘤CAR-T產(chǎn)品的企業(yè)。
2021年8月31日，美國FDA批準(zhǔn)了斯丹賽基于CoupledCAR技術(shù)平臺開發(fā)的實體瘤細(xì)胞治療產(chǎn)品GCC19CART 的IND申請，這是一項評估GCC19CART 在復(fù)發(fā)或難治（R/R）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的I期多中心臨床研究。
而在稍早之前，這款CAR-T產(chǎn)品在針對3線及以上轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的IIT臨床試驗中已經(jīng)取得了重大突破，在中國所積累的35例晚期結(jié)直腸癌患者中，劑量爬坡試驗的中劑量組ORR（客觀緩解率）達到50%，而美國FDA批準(zhǔn)的兩款三線結(jié)直腸癌藥物——瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶，ORR僅分別為1%和1.6%，兩相對比，斯丹賽CART產(chǎn)品的ORR提升極為顯著。
“如果在美國做的IND臨床試驗也能夠重復(fù)得到同樣的療效和數(shù)據(jù)，就意味著我們能做到‘First in Class’?！彼沟べ悇?chuàng)始人肖磊談及于此信心滿滿。
據(jù)了解，目前在全球結(jié)直腸癌只有兩線有效治療，即當(dāng)一線藥、二線藥用完，三線藥物的療效甚微，幾乎沒有有效的藥物可以用來治療，而彼時患者往往處于相對健康和年輕的狀態(tài)，卻只能等待死亡。典型如2020年8月28日，漫威電影《黑豹》男演員查德維克·博斯曼因結(jié)腸癌在家中去世，終年僅43歲。
事實上，腸癌在美國死亡率常年排第二，每年因腸癌死亡的就有5萬多人，而據(jù)國家癌癥中心2022年發(fā)布的《2016年中國惡性腫瘤流行情況分析》，2016年，我國腸癌新發(fā)病例數(shù)為40.8萬人，在全部惡性腫瘤中位居第2位。其中，腸癌死亡患者19.6萬人，死亡率居第4位。
“我們的目標(biāo)旨在面向市場上未滿足的醫(yī)療需求?！毙だ诮榻B，這也是美國FDA鼓勵的方向，對于“First in Class”創(chuàng)新候選藥物，F(xiàn)DA往往會動用政策靈活性進行審批。
諾華的Kymariah便是這樣一個例子，它是人類歷史上批準(zhǔn)的首款CAR-T療法，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。2012年，一個叫Emily Whitehead的小女孩成為這種療法的第一個兒童試驗者，面對一個全新的療法，這本是Emily生命的最后一搏，然而令人沒有想到的是，通過治療，僅用幾周的時間，她體內(nèi)癌細(xì)胞竟實現(xiàn)全部清零，這也成為創(chuàng)新藥史上劃時代的一個事件。如今，Emily仍安然無恙，接近度過無癌生存的第10年。
2017年，諾華向FDA提交藥物上市申請，按照程序，正式獲批得等到當(dāng)年10月份，然而FDA考慮到Kymariah的革命性突破，主動把這個時間提前到了2017年8月，該舉動對一向以謹(jǐn)慎著稱的FDA來說極為罕見。同年，Emily被《Nature》雜志評為年度人物, 人類正式進入CAR-T細(xì)胞治療時代。
“我們也已經(jīng)開始申請快速通道?！?肖磊透露，斯丹賽早期實驗組的總體中位生存期（mOS）達到12-17個月，明顯優(yōu)于FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)療法的三線藥物（mOS, 6-8 個月），總體中位生存期是監(jiān)管部門批準(zhǔn)腫瘤藥品的金標(biāo)準(zhǔn)。作為同樣具備Break Through意義的療法，斯丹賽也有望迎來FDA的“照顧傾斜”，“比如較快地通過BLA（生物制品的上市申請）的審批申請，從原來的10個月申請變成6個月?！?/p>
與之相對應(yīng)的是，國內(nèi)“me too”藥企紛紛折戟FDA，要么被要求撤回，要么審批時間被延遲，一時間，中國創(chuàng)新藥出海陰霾籠罩。最近，F(xiàn)DA 和咨詢委員會一再指出，“me too”候選藥物沒有政策靈活性，因為它的適應(yīng)癥不會被視為“未被滿足的醫(yī)療需求”。
“最根本的原因還是市場對‘me too’藥物的需求并不迫切?！毙だ诒硎?，回歸到制藥人的初心，斯丹賽致力于研發(fā)出真正源頭創(chuàng)新的藥物。
教授創(chuàng)業(yè)，有望拿下全球第一
作為斯丹賽創(chuàng)始人，肖磊在細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞療法和基因編輯領(lǐng)域擁有20多年的經(jīng)驗，以及豐富的海外研究經(jīng)歷，在德國慕尼黑大學(xué)就讀博士期間，他主攻非洲爪蟾的早期胚胎發(fā)育研究，而后在美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)做博士后，做人類胚胎干細(xì)胞研究。
2005年，肖磊學(xué)成回國，在中國科學(xué)院上海生化細(xì)胞所建立獨立研究室，任研究組長。在生化細(xì)胞所，肖磊招的第一個研究生——吳昭，在2009年和他聯(lián)合成立了斯丹賽。
2010年，肖磊進入浙江大學(xué)工作，很快便成為這所頂尖名校的特聘教授，彼時他僅僅39歲。從學(xué)術(shù)道路上來說，肖磊無疑是未來可期，不過他并沒有按部就班地走下去，當(dāng)時抗腫瘤新藥風(fēng)潮終于從大洋彼岸刮到中國，2015年，國內(nèi)藥品審批審批制度改革，更是讓創(chuàng)新藥開始一飛沖天。
看到歷史性的機遇正在打開，肖磊按捺不住心中的喜悅，“屬于中國創(chuàng)新藥的時代已經(jīng)到了”，同年，他辭去浙江大學(xué)教職，全職投身斯丹賽創(chuàng)業(yè)。
發(fā)展至今，這家企業(yè)已集結(jié)研發(fā)、工藝、知識產(chǎn)權(quán)等各路頂尖人才，除兩位創(chuàng)始人外，上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics的前CMO加入斯丹賽任首席醫(yī)藥官；Rocket Pharmaceuticals制造部前副總裁則為斯丹賽高級副總裁，主管生產(chǎn)工藝；而在華盛頓大學(xué)兼具法學(xué)、醫(yī)學(xué)博士背景的田樂博士，同樣擔(dān)當(dāng)高級副總裁，負(fù)責(zé)知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)，擁有超10年的生命科學(xué)知識產(chǎn)權(quán)工作經(jīng)驗…
更值得一提，前FDA資深審評專家呂小賓也加入到斯丹賽，主管藥品注冊事務(wù)，在前述諾華Kymariah提交申請時，他便是擔(dān)任BLA審查委員會的主席。擁有一位FDA專家，對于新藥研發(fā)進度的重要性不言而喻，而如此重磅的人物加入，在國內(nèi)制藥圈更是極為罕見。
在呂小賓看來，正是斯丹賽在CAR-T領(lǐng)域的技術(shù)突破性吸引了他，“如果我們治療結(jié)直腸癌的這個藥物能最終獲批，將是第一個實體瘤CART BLA的里程碑。”
值得一提的是，不止于結(jié)直腸癌，斯丹賽的CoupledCAR技術(shù)平臺具有很強的拓展性，研發(fā)管線還包括針對其他實體瘤CAR-T產(chǎn)品例如卵巢癌、前列腺癌等。
“目前來看，在細(xì)胞治療領(lǐng)域，斯丹賽是全球少有的依靠同一種的平臺技術(shù)，能夠開發(fā)針對不同靶點創(chuàng)新藥的企業(yè)。”肖磊自信滿滿地說道。
“我們治療結(jié)直腸癌的CAR-T產(chǎn)品計劃先在美國上市，未來在合適的時機，我們也將申請在中國的審批上市，造福國內(nèi)患者也是我們的初心?！彼沟べ惵?lián)合創(chuàng)始人吳昭進一步補充道。
鼎暉為何兩次出手？
在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，資本方也扮演著十分重要的角色。
斯丹賽目前已先后進行了從天使輪到C輪的四輪融資，前前后后的投資方隊伍十分豪華，包括鼎暉VGC（創(chuàng)新與成長基金）、健橋資本、火山石資本、高特佳投資、軟銀中國、領(lǐng)航新界等。
其中，最為突出的當(dāng)屬鼎暉VGC（創(chuàng)新與成長基金）。先后注資斯丹賽天使輪并領(lǐng)投C輪。鼎暉VGC高級合伙人高潔亮回憶，2015年初次接觸斯丹賽，那時CAR-T細(xì)胞治療在國內(nèi)尚處于起步階段，國外同類產(chǎn)品已經(jīng)初步獲得臨床驗證。2016年完成對斯丹賽的天使投資，看重的是團隊的研發(fā)能力以及CAR-T細(xì)胞治療的行業(yè)前景。
天使投資完成后，斯丹賽的血液瘤CAR-T療法取得積極突破，應(yīng)用在39個病人上面，做到85%的完全緩解，和美國諾華的臨床數(shù)據(jù)不相上下。
隨著時間的推移，斯丹賽逐步將研發(fā)重點由液體腫瘤轉(zhuǎn)移到實體瘤的治療上，隨著自主創(chuàng)新的CoupleCar技術(shù)突破，近幾年在實體瘤的CAR-T細(xì)胞治療中取得了優(yōu)異的臨床試驗成果。2021年鼎暉再次完成對斯丹賽的C輪領(lǐng)投。
“與之前的天使投資相比，C輪投資對我們更具有挑戰(zhàn)性。國內(nèi)生物醫(yī)藥公司大部分采用me-better的研發(fā)策略，這些項目在國外能夠找到對標(biāo)公司。”高潔亮表示，然而斯丹賽的實體瘤CAR-T技術(shù)沒有對標(biāo)，無論是平臺技術(shù)還是靶點都是原創(chuàng)的，這對于投資團隊的盡調(diào)工作提出了很高的要求?！?/p>
鼎暉VGC團隊不僅深入研究了核心產(chǎn)品的臨床試驗數(shù)據(jù)，取得了非常詳實的盡調(diào)結(jié)果，并且從產(chǎn)品機理、臨床前研究、臨床試驗數(shù)據(jù)、生產(chǎn)、注冊到市場及銷售等多方面對斯丹賽的產(chǎn)品做了全面而深入的調(diào)研，并最終完成了C輪領(lǐng)投。事實上，深耕醫(yī)療投資的鼎暉VGC團隊，一直致力于尋找和關(guān)注科學(xué)研究到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的“拐點”，堅持“臨床價值為導(dǎo)向”的投資理念也印證在斯丹賽項目上。
肖磊事后也十分感慨，“對于臨床試驗數(shù)據(jù)的評估涉及到腫瘤外科、內(nèi)科、影像科等多個學(xué)科，需要很強的專業(yè)能力，鼎暉能夠下功夫去研究并執(zhí)行，確實讓人印象深刻。”
據(jù)了解，在完成投資后，鼎暉VGC還為斯丹賽對接了醫(yī)療和產(chǎn)業(yè)鏈資源，協(xié)助后者在國內(nèi)推進臨床試驗。
目前，斯丹賽治療結(jié)直腸癌的CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)取得美國FDA臨床試驗批準(zhǔn)，如若順利，將有望成為全球第一家提供First in class治療實體瘤CART產(chǎn)品的公司。
結(jié)語
中國創(chuàng)新藥往何處去，在2021年引起了巨大討論。一方面，對于藥企來說，扎堆熱門靶點搞“me too”，已經(jīng)使自己陷入低效的內(nèi)卷循環(huán)；藥物集采收緊支付端，直接給行業(yè)泡沫亂象澆了一瓢涼水；2021年，《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》出臺，更是一下打中“偽創(chuàng)新藥”的七寸，未來只有和最好的藥頭對頭做試驗，證明自己是“Best in class”，才有可能被批準(zhǔn)上市……
一時間，藥企哀嚎遍野，就連頭部的幾家也在銷售市場遭遇滑鐵盧，被迫裁員，并紛紛開始調(diào)整產(chǎn)品路線。
而另一方面，為未盈利藥企持續(xù)輸血的投資方也正遭受打擊，科創(chuàng)板IPO撤回潮、A股港股IPO破發(fā)、上市藥企股價大跌，無一不刺痛著VC/PE們的神經(jīng)。有數(shù)據(jù)顯示，去年有24家生物藥企業(yè)申報科創(chuàng)板上市折戟，被按下暫停鍵/終止鍵，占比超過全部申報總數(shù)的三分之一。
更有甚者，一些新藥項目在IPO前估值就已大大打折，為了能繼續(xù)將試驗進行下去，“虧前面股東的錢也要含淚把資融來”，讓VC們元氣大傷。
在這種情況下，醫(yī)藥投資也開始從2020年疫情時的狂熱趨向冷靜，不少機構(gòu)保持暫時觀望的狀態(tài)，等待“命運的審判”。
“這何嘗不是說明風(fēng)投只敢打安全牌。”北京一家機構(gòu)負(fù)責(zé)人表示，這種心態(tài)造就了它們在面對同質(zhì)化項目出現(xiàn)時一擁而上，在行業(yè)內(nèi)卷下行時一哄而散，“真正的First in Class，必然是充滿風(fēng)險的，但敢于付出的那些，無論是藥企還是創(chuàng)投機構(gòu)終究會得到嘉獎?！?/p>
或許傳奇生物和斯丹賽，會成為中國創(chuàng)新藥企回歸最純粹的創(chuàng)新藥精神，即生產(chǎn)極具臨床價值好藥的一個開端。而VC/PE們也將在醫(yī)藥投資受挫之際，認(rèn)真思索什么是真正的創(chuàng)投。