文｜動(dòng)脈新醫(yī)藥

抗生素是治療細(xì)菌感染的有效藥物，拯救了無(wú)數(shù)人的生命。然而物極必反，抗生素在人類醫(yī)學(xué)及農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的大規(guī)模使用催生了廣泛的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，特別是多種抗生素的聯(lián)合使用更是促進(jìn)了多重耐藥性的產(chǎn)生。

 細(xì)菌耐藥性能夠使細(xì)菌耐受臨床治療濃度的抗生素，導(dǎo)致抗生素失去治療的效力。疾病控制與預(yù)防中心(CDC)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年有近2.3萬(wàn)人死于抗生素的耐藥性。據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年，由多重耐藥性造成的人類死亡數(shù)將增加到1000萬(wàn)，超過(guò)癌癥的死亡人數(shù)，成為全球人類死亡的主要原因之一。抗生素耐藥性問(wèn)題已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織（WHO）、疾病控制與預(yù)防中心(CDC)和美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)視為緊迫威脅。

 解決抗生素耐藥性問(wèn)題迫在眉睫?；谶@樣的社會(huì)現(xiàn)實(shí)，生物制藥公司Tetraphase Pharmaceuticals（納斯達(dá)克股票代碼：TTPH，以下簡(jiǎn)稱Tetraphase）將與抗生素耐藥性作斗爭(zhēng)作為核心使命，旨在利用其合成化學(xué)平臺(tái)研發(fā)克服抗生素耐藥性的藥物。目前，Tetraphase已經(jīng)擁有了1款上市產(chǎn)品——抗菌注射劑XERAVA?（eravacycline），以及3種處于臨床或臨床前測(cè)試階段的研究化合物。

 Tetraphase設(shè)計(jì)了什么方法來(lái)克服抗生素耐藥性問(wèn)題？其上市產(chǎn)品是否得到了市場(chǎng)的認(rèn)可？未來(lái)能否持續(xù)發(fā)力？

01、首創(chuàng)全合成化學(xué)技術(shù)，研發(fā)新一代抗生素

抗生素種類繁多，四環(huán)素作為一種廣譜抗生素，具有良好的抑菌和殺菌作用，因此飽受關(guān)注。此前的四環(huán)素主要是天然四環(huán)素和半合成四環(huán)素。天然四環(huán)素化學(xué)機(jī)構(gòu)不夠穩(wěn)定，易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象；與天然四環(huán)素相比，半合成四環(huán)素抗菌效力更強(qiáng)，吸收性更好，臨床應(yīng)用更廣泛，但是由于“半合成”特性，潛在的化學(xué)修飾遭到限制，適用范圍較窄。

區(qū)別于天然四環(huán)素和半合成四環(huán)素，Andrew Myers博士及其科研團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)的全合成化學(xué)技術(shù)首次實(shí)現(xiàn)了從基本組成部分進(jìn)行全合成，能夠合成和測(cè)試3000多種四環(huán)素化合物，克服了開(kāi)發(fā)新型四環(huán)素的關(guān)鍵障礙。

Andrew Myers博士是國(guó)際知名的合成化學(xué)家，現(xiàn)任哈佛大學(xué)Amory Houghton化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)教授?；谏鲜鲅邪l(fā)成果，Andrew Myers博士于2006年聯(lián)合創(chuàng)立了Tetraphase。

憑借Andrew Myers博士的技術(shù)成果及廣泛的四環(huán)素庫(kù)，Tetraphase研發(fā)的新型抗生素不僅有助于解決細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，還具有在非抗生素治療領(lǐng)域的潛在用途，包括腫瘤學(xué)和炎癥性疾病。

在走過(guò)16年新藥研發(fā)漫漫長(zhǎng)路后，Tetraphase成功利用其專有技術(shù)平臺(tái)將一款全合成四環(huán)素產(chǎn)品推入商業(yè)化階段，同時(shí)還擁有幾款全合成四環(huán)素候選產(chǎn)品。

02、第一種全合成氟環(huán)素抗菌劑，XERAVA抗菌效力顯著

XERAVA?(eravacycline)是一種新型全合成的氟化四環(huán)素類抗菌藥物，分別于2018年8月和9月獲得FDA和EC批準(zhǔn)，用于治療18歲及以上患者的復(fù)雜腹腔內(nèi)感染(cIAI)；且Tetraphase已經(jīng)于2021年在中國(guó)提交了NDA。

XERAVA對(duì)四環(huán)素核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行了化學(xué)修飾，對(duì)結(jié)構(gòu)修飾位點(diǎn)C7和C9的取代使其區(qū)別于任何天然或半合成四環(huán)素。試驗(yàn)表明，與替加環(huán)素相比，XERAVA在體外對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌的效力高2至4倍，對(duì)大多數(shù)厭氧菌的效力高2至8倍。此外，2項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，XERAVA較少引發(fā)與胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)。

除了XERAVA，Tetraphase還有3種全合成四環(huán)素抗生素候選產(chǎn)品。

TP-271是一種全合成四環(huán)素抗生素，對(duì)與呼吸道感染相關(guān)的革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性病原體具有體外有效活性，獲得了FDA對(duì)靜脈注射和口服制劑的合格傳染病產(chǎn)品和快速通道指定，目前處于1期臨床階段。

TP-6076是一種全合成四環(huán)素抗生素，對(duì)多重耐藥革蘭氏陰性病原體具有體外有效活性，目前處于1期臨床階段。

TP- 2846是一種新型四環(huán)素抗白血病劑。臨床前數(shù)據(jù)表明TP-2846具有在白血病細(xì)胞中抑制線粒體翻譯并誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯的潛力。

03、加入La Jolla，獲得發(fā)展新動(dòng)能

Tetraphase在新藥研發(fā)上的實(shí)力使其獲得了資本的高度青睞，自成立以來(lái)，TetraPhase共完成了8輪融資，融資總額超2億美元。

但這不意味著Tetraphase從未擁有過(guò)資金壓力。XERAVA上市后，銷售業(yè)績(jī)慘淡，加上候選產(chǎn)品仍需投入高額研發(fā)資金，TetraPhase愈發(fā)難以為繼。

2020年6月，Tetraphase與生物制藥公司La Jolla Pharmaceutical Company(NASDAQ:LJPC，以下簡(jiǎn)稱La Jolla ）簽訂最終合并協(xié)議，La Jolla以4300萬(wàn)美元的前期現(xiàn)金和根據(jù)或有價(jià)值權(quán)支付的1600萬(wàn)美元的潛在未來(lái)現(xiàn)金收購(gòu)Tetraphase。

此前，生物制藥上市公司AcelRx和Melinta均參與了收購(gòu)Tetraphase的公開(kāi)競(jìng)標(biāo)，并簽署了合并協(xié)議，但最終不敵La Jolla，紛紛失敗。三家生物制藥公司的爭(zhēng)相競(jìng)標(biāo)證明了Tetraphase的潛在價(jià)值。

對(duì)于Tetraphase來(lái)說(shuō)，加入La Jolla的決定，大大提升了其上市產(chǎn)品XERAVA的凈銷售額，從而獲得發(fā)展新動(dòng)能。2019年，XERAVA全年凈銷售額僅為360萬(wàn)美元。在La Jolla收購(gòu)Tetraphase后，2021全年，XERAVA在美國(guó)的凈產(chǎn)品銷售額增長(zhǎng)到1010萬(wàn)美元，同比增長(zhǎng)率為23%，比2019年增長(zhǎng)180%。

站在La Jolla的角度，通過(guò)這次收購(gòu)，La Jolla擴(kuò)大了產(chǎn)品組合，增強(qiáng)了商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。La Jolla 總裁兼首席執(zhí)行官 Larry Edwards表示，和Tetraphase的整合，使La Jolla增加了凈銷售額，并降低了運(yùn)營(yíng)成本。La Jolla雖然仍處于虧損狀態(tài)，但是虧損金額逐年降低，展現(xiàn)了巨大的盈利潛力。

 La Jolla財(cái)報(bào)（數(shù)據(jù)來(lái)源：La Jolla官網(wǎng)）

從整體來(lái)看，這次合并實(shí)現(xiàn)了“1+1>2”的效果。

04、團(tuán)隊(duì)營(yíng)銷管理經(jīng)驗(yàn)豐富，助力上市產(chǎn)品獲利

除了Tetraphase的四環(huán)素類抗菌藥物XERAVA，La Jolla還有一款在售產(chǎn)品——血管收縮劑GIAPREZA?（血管緊張素II），分別在2017年12月和2019年8月獲得了FDA和EC批準(zhǔn)，用于治療感染性或其他分布性休克成人的血壓。

生物制藥公司在前期更側(cè)重專業(yè)的生物醫(yī)藥知識(shí)，用于產(chǎn)品研發(fā)；后期則更側(cè)重于組織管理和市場(chǎng)推廣能力。作為一家擁有兩款上市產(chǎn)品的公司，La Jolla在這方面顯示出了與之匹配的團(tuán)隊(duì)實(shí)力。

作為Tetraphase的首席執(zhí)行官，Larry Edwards擁有豐富的營(yíng)銷和管理經(jīng)驗(yàn)。在學(xué)歷方面，他擁有俄亥俄大學(xué)商業(yè)和醫(yī)療管理學(xué)士學(xué)位。在工作經(jīng)歷方面，在Tetraphase任職期間，他擔(dān)任過(guò)營(yíng)銷副總裁、商業(yè)運(yùn)營(yíng)副總裁、首席商務(wù)官、首席運(yùn)營(yíng)官等職位。在加入Tetraphase前，他擔(dān)任過(guò)生物制藥公司Cubist Pharmaceuticals革蘭氏陰性特許經(jīng)營(yíng)業(yè)務(wù)部門的高級(jí)營(yíng)銷經(jīng)理，以及默克公司艱難梭菌和新傳染病產(chǎn)品全球營(yíng)銷總監(jiān)。

在Tetraphase被La Jolla收購(gòu)后，Larry Edwards成為了La Jolla的總裁、首席執(zhí)行官和董事會(huì)成員。而La Jolla的董事長(zhǎng)由Kevin Tang擔(dān)任。

Kevin Tang自2014年來(lái)一直擔(dān)任La Jolla的董事長(zhǎng)，他擁有經(jīng)營(yíng)管理多家生物制藥公司的豐富經(jīng)驗(yàn)。他曾在2002年創(chuàng)立了專注于生命科學(xué)的投資公司Tang Capital Management并擔(dān)任總裁；曾擔(dān)任制藥公司Odonate Therapeutics的董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官、制藥公司Heron Therapeutics的董事長(zhǎng)、制藥公司Penwest Pharmaceuticals的董事（2010被Endo Pharmaceuticals收購(gòu)）、生物技術(shù)公司Ardea Biosciences（2012年被AstraZeneca PLC收購(gòu)）的董事、生物制藥公司Trimeris的董事。

Tetraphase采用全合成化學(xué)技術(shù)克服抗生素耐藥性問(wèn)題，上市產(chǎn)品銷售情況良好、研發(fā)平臺(tái)實(shí)力強(qiáng)勁、新產(chǎn)品增長(zhǎng)動(dòng)力充足、領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)營(yíng)銷管理經(jīng)驗(yàn)豐富，多重因素助力Tetraphas保持穩(wěn)中向好的發(fā)展趨勢(shì)。