文｜氨基財(cái)經(jīng)
眼下，對(duì)于一家藥企來(lái)說(shuō)，最性感的管線(xiàn)是什么？自然是新冠治療藥物。
從中和抗體，到注射液瑞德西韋，再到如今的新冠口服藥，概念股輪番上陣，不斷刺激著市場(chǎng)神經(jīng)。
就在大家將更多目光放到口服藥上之際，曾經(jīng)沒(méi)落的玩家——干擾素，又活躍了起來(lái)。
新冠疫情爆發(fā)之初，干擾素便被納入新冠治療的潛在方案中，但在3月20日之前，一直沒(méi)有相關(guān)產(chǎn)品臨床成功。
2月21日，Synairgen公布干擾素SNG001治療新冠的III期試驗(yàn)結(jié)果失敗后，公司股價(jià)直線(xiàn)跳水84.11%。
曾被視作game changer的SNG001折戟，不僅Synairgen遭受重?fù)簦步o整個(gè)干擾素家族蒙上了一層失利的陰影。
不過(guò)，藥物研發(fā)的迷人之處就在于它的不可預(yù)測(cè)性，干擾素的轉(zhuǎn)折點(diǎn)也在不經(jīng)意間來(lái)到。
3月17日，Eiger公布長(zhǎng)效干擾素對(duì)Lambda治療新冠III期臨床成功，最高可降低60%新冠死亡風(fēng)險(xiǎn)，公司股價(jià)隨之大漲，4個(gè)交易日下來(lái)漲幅超60%。
對(duì)此，不少人感嘆，治療新冠，干擾素雖遲未到。
干擾素是個(gè)“有年頭”的老藥，在此前它幾乎快要被世人遺忘，而這次新冠疫情使得這一老藥有機(jī)會(huì)再次發(fā)光發(fā)熱。
這也提醒我們，過(guò)了專(zhuān)利期的老藥，悉心澆水，老藥或許也能發(fā)新芽。
新冠治療藥物的新玩家
從3月9號(hào)開(kāi)始，Eiger股價(jià)便開(kāi)始連續(xù)上漲。聰明的投資者們，似乎已經(jīng)嗅到了聚乙二醇干擾素Lambda（λ）勝利的氣息。
的確如此。3月17日，Eiger便宣布了Lambda治療新冠三期臨床成功的結(jié)果。
在名為T(mén)OGETHER的研究中，Lambda顯著降低了新冠的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。
具體來(lái)看，在首次出現(xiàn)癥狀7天內(nèi)接受治療的新冠患者中，與安慰劑組相比，Lambda組的新冠相關(guān)住院或急診風(fēng)險(xiǎn)降低了50%（主要終點(diǎn)）。
值得注意的是，當(dāng)癥狀出現(xiàn)3天內(nèi)使用Lambda治療，臨床觀(guān)察到更高的獲益，住院或死亡率降低60%。也就是說(shuō)，越早使用Lambda治療新冠效果越好，能夠?qū)Τ^(guò)一半的新冠患者有效。
僅從數(shù)據(jù)來(lái)看，這一藥物要好于默沙東的口服藥molnupiravir，其只能將住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低30%（非頭對(duì)頭對(duì)比）。
雖然和輝瑞口服藥Paxlovid相比，Lambda還是相形見(jiàn)絀。畢竟Paxlovid在出現(xiàn)癥狀后三天內(nèi)服用，能將患者住院或死亡概率降低89%。
對(duì)比中和抗體，Lambda似乎也沒(méi)有太大優(yōu)勢(shì)。騰盛博藥的中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法，在對(duì)新冠肺炎患者的III期臨床試驗(yàn)中，能降低患者80%的住院和死亡率。
但干擾素的作用機(jī)制和中和抗體、Paxlovid完全不同，理論上可以將干擾素與兩者聯(lián)用，發(fā)揮更強(qiáng)大的作用。
這要從各方的機(jī)制說(shuō)起。干擾素主要通過(guò)與人體細(xì)胞表面的受體結(jié)合，誘導(dǎo)人體細(xì)胞合成抗病毒蛋白，抑制病毒的合成。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，干擾素不直接對(duì)抗病毒，而是通過(guò)提升人體對(duì)抗新冠病毒的戰(zhàn)斗力。
而不管是中和抗體還是Paxlovid，都是直接面對(duì)侵入人體的新冠病毒，進(jìn)行相應(yīng)的干擾或追殺，起到治療效果。
由于作用對(duì)象是人的細(xì)胞，因而理論上來(lái)說(shuō)，干擾素?zé)o懼新冠病毒變異，無(wú)論是德?tīng)査€是奧密克戎都是一樣的打法。這一點(diǎn)，也讓干擾素有成為其它治療方案黃金搭檔的可能。
同藥不同命背后
Lambda的成功，或許會(huì)讓不少人感到意外。
實(shí)際上，鑒于干擾素潛在的廣譜抗病毒作用，在新冠疫情伊始干擾素治療就被寫(xiě)入了診療方案。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第三版）》中寫(xiě)道 “可試用α- 干擾素”。
PS：目前發(fā)現(xiàn)的干擾素家族有三種類(lèi)型，分別為I型干擾素（IFN-α、IFN-β、IFN-ω），II 型 IFN（IFN-γ）和 III 型 IFN（IFN-λ）。
但目前，尚未有α- 干擾素臨床成功。就拿國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，三元基因在2021年第三季度報(bào)告中曾表示，人干擾素α1b防治新冠肺炎III期臨床試驗(yàn)開(kāi)始三期臨床，并且還是國(guó)際多中心。但至今仍未有任何進(jìn)展。
同為I型干擾素的β家族選手，則是接連遭受打擊。
2020年12月，WHO的一項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)了消極的結(jié)論，在2050例接受干擾素-β1a治療的患者中有243例死亡，對(duì)照組2050例中有216例死亡（比率比為1.16）。這項(xiàng)研究顯示，干擾素對(duì)新冠患者并沒(méi)有幫助。
這還沒(méi)完。2022年2月21日，Synairgen宣布吸入型β干擾素SNG001治療新冠的三期臨床失敗，公司股價(jià)一度跳水84.11%，市值約剩0.5億英鎊。
接連而來(lái)的失敗，讓干擾素對(duì)抗新冠病毒的能力受到了質(zhì)疑。但好在干擾素家族家大業(yè)大，IFN-λ選手Lambda頂住了壓力。
為何都是一家人，對(duì)于新冠的治療作用卻大不相同？
一方面，二者能夠保護(hù)的位置不同，提供的保護(hù)時(shí)間也不一樣。
《Biomed Rep》上的一項(xiàng)研究表明，IFN-λ在上呼吸道和下呼吸道中同時(shí)提供保護(hù)，且信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致 ISG（干擾素刺激基因）更持續(xù)的表達(dá)，以提供持久的保護(hù)力；I型干擾素只在上呼吸道提供保護(hù)，且保護(hù)更為短暫。
事實(shí)上，早在2018年針對(duì)流感病毒的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)就發(fā)現(xiàn)，I型干擾素可能無(wú)法穿透上氣道黏膜，其抗病毒作用無(wú)論是鼻內(nèi)還是全身應(yīng)用都很差。
另一方面，二者副作用不同。
I 型干擾素會(huì)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子分泌和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)而加劇疾病，即發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，最后可能新冠病毒沒(méi)有擊垮我們，卻被自身強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)所擊垮。
一項(xiàng)發(fā)表在Cell Host Microbe的研究發(fā)現(xiàn)，I 型干擾素使用不當(dāng)，反而成為“雙面殺手”。在一項(xiàng)對(duì)于小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，如果在新冠肺炎早期，病毒復(fù)制還未到達(dá)高峰前應(yīng)用干擾素治療，可以保護(hù)小鼠免受新冠病毒攻擊；但是在新冠肺炎晚期，使用干擾素治療會(huì)阻礙病毒清除并加重免疫反應(yīng)。
而IFN-λ通過(guò)和上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞上的 IFN受體結(jié)合，不僅不會(huì)引起驗(yàn)證，還能夠在抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，阻止“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的發(fā)展，從而使患者不會(huì)進(jìn)展到重癥。
雖然看上去作用相似，但一些細(xì)微的差異，也決定了干擾素不同家族成員的不同的命運(yùn)。
老藥也有春天
實(shí)際上，干擾素是一款古老的品種，誕生于上世紀(jì)80年代。此前，干擾素在肝炎領(lǐng)域，占據(jù)重要的地位。
不過(guò)，經(jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，市面上誕生了一些療效更突出、安全性更好的產(chǎn)品，干擾素市場(chǎng)逐漸萎縮。國(guó)外幾大巨頭的干擾素收入規(guī)模，近年來(lái)一直在下滑。
干擾素這一老藥也在逐漸淡出人們的視野。一場(chǎng)突如其來(lái)的新冠疫情則改變了這款老藥的命運(yùn)，使得這款老藥老樹(shù)發(fā)新芽，展現(xiàn)出新的活力。
事實(shí)上，老藥新用在國(guó)外已經(jīng)什么新鮮事了。
1988年諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者詹姆斯布萊克，就曾說(shuō)過(guò)“The best way to discover a new drug is to start with an old one”，意思是研發(fā)新藥最好的路就是從老藥開(kāi)始。
眾所周知，新藥研發(fā)要走過(guò)十年、十億美元、10%成功率這條九死一生之路。而老藥新用則要簡(jiǎn)單得多。
首先，老藥已經(jīng)在臨床使用多年，其安全性已得到了充分證實(shí)；其次，老藥已經(jīng)過(guò)臨床前測(cè)試、安全性評(píng)估，這會(huì)使得藥物研發(fā)周期縮短；最后，由于老藥已經(jīng)過(guò)臨床前驗(yàn)證，在研發(fā)投入上也會(huì)更少。
這次對(duì)抗新冠疫情戰(zhàn)役中，老藥新用更是發(fā)揮了不小的作用。
就拿Paxlovid來(lái)說(shuō)，它是由一個(gè)3CL蛋白酶抑制劑和一個(gè)利托那韋組合而成。其中的輔藥利托那韋便是一款老藥，最早作為一個(gè)HIV病毒蛋白酶抑制劑而開(kāi)發(fā)。在Paxlovid中，利托那韋起到了減緩3CL蛋白酶抑制劑代謝或分解的作用。
除了新冠藥物，也有不少其他的老藥新用了獲得了重生，例如沙利度胺、利福昔明、二甲雙胍等等。
其中最為人稱(chēng)道的應(yīng)該就是西地那非，也就是民間俗稱(chēng)的“偉哥”的故事。
西地那非在上世紀(jì)80年代由輝瑞研發(fā)，最初是用于治療心絞痛，遺憾的是在臨床試驗(yàn)中西地那非并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，1991年臨床研究宣告失敗。
但在回收受試者藥物時(shí)，許多受試者不愿意交回剩余藥品，輝瑞這才意外地發(fā)現(xiàn)，西地那非能夠治療男性勃起功能障礙。1998年3月，西地那非獲批上市，成為了輝瑞的“重磅炸彈”藥物。
而就在2021年，又有學(xué)者發(fā)論文稱(chēng)，發(fā)現(xiàn)西地那非或許有助于預(yù)防或治療老年癡呆。時(shí)隔20年，西地那非這一老藥又有可能再次獲得新的用途。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，目前從“0”開(kāi)始發(fā)現(xiàn)一個(gè)創(chuàng)新藥仍然困難，那么不妨試試將目光放在老藥身上。老藥重新開(kāi)發(fā)的性?xún)r(jià)比或許比創(chuàng)新藥更高，悉心培育，老藥或許也有春天。