文|35斗
35斗在對國家重點研發(fā)計劃系列涉農(nóng)專項資金和項目投入解析中，此前已針對國家重點研發(fā)計劃的設(shè)立，以及在“智能農(nóng)機裝備”領(lǐng)域項目布局做了匯總，現(xiàn)就“合成生物學(xué)”專題繼續(xù)與大家分享，以窺見國家在合成生物學(xué)農(nóng)業(yè)應(yīng)用的投入計劃。
近幾年，合成生物學(xué)無論在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、食品等領(lǐng)域都備受關(guān)注，從技術(shù)端到對應(yīng)的產(chǎn)業(yè)落地，從研究項目中尋找未來產(chǎn)業(yè)機遇，也是35斗研究國家項目的主要原因之一。
在國家重點鼓勵的創(chuàng)新方向中，合成生物學(xué)屬于部署起步晚，發(fā)展快的專題。2018年開始啟動專題，至今累計立項項目114項，其中直接涉農(nóng)項目27項，國撥經(jīng)費約10億元（依據(jù)2018年公布項目經(jīng)費推算）。
35斗梳理了自國家重點研發(fā)計劃設(shè)立以來，合成生物學(xué)領(lǐng)域所有直接涉農(nóng)項目，按照農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈分析，研究產(chǎn)業(yè)發(fā)展機遇。
一、合成生物學(xué)：重點專項啟動晚、發(fā)展快，農(nóng)業(yè)食品方向也備受寵愛
合成生物學(xué)以工程化設(shè)計理念，對生物體進行有目標的設(shè)計、改造乃至重新合成，以獲得重構(gòu)的或者非天然的“生物系統(tǒng)”，其涵蓋的研究內(nèi)容大體可以分為3個層次：一是利用已知功能的天然生物模型或模塊構(gòu)建成新型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并表現(xiàn)出新功能；二是采用從頭合成的方法，人工合成基因組DNA并重構(gòu)生命體；第三是在前兩個研究領(lǐng)域得到充分發(fā)展之后，創(chuàng)建完整的全新生物系統(tǒng)乃至人工生命體。
然而，在2016年國家重點專項設(shè)立之初，立項的41項重點專項并不涉及合成生物學(xué)，但作為十三五中央財政科技計劃管理方式變革最大的計劃類型，重點研發(fā)計劃重點專項的設(shè)立從一開始即定下了與時俱進的基調(diào)：即將國家重大科學(xué)問題、新興科技、傳統(tǒng)科技逐步納入重點專項，并且在后續(xù)一系列國家政策中做了重要部署。
“合成生物學(xué)”相關(guān)政策
因此，2018年科技部按照國發(fā)〔2014〕64號文件要求，制定了國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”重點專項實施方案。
“合成生物學(xué)”重點專項總體目標是針對人工合成生物創(chuàng)建的重大科學(xué)問題，圍繞物質(zhì)轉(zhuǎn)化、生態(tài)環(huán)境保護、醫(yī)療水平提高、農(nóng)業(yè)增產(chǎn)等重大需求，突破合成生物學(xué)的基本科學(xué)問題，構(gòu)建幾個實用性的重大人工生物體系，創(chuàng)新合成生物前沿技術(shù)，為促進生物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展與經(jīng)濟綠色增長等做出重大科技支撐。
作為生物技術(shù)集群的典型代表，合成生物學(xué)在指南中的重要任務(wù)有：人工基因組合成與高版本底盤細胞構(gòu)建、人工元器件與基因回路、特定功能的合成生物系統(tǒng)、使能技術(shù)體系與生物安全評估等。
與其他專題不同的是，目前已立項的項目均由高校和科研院所牽頭承擔(dān)，且項目實施周期均為5年。主要由于合成生物學(xué)領(lǐng)域在研究周期、資金需求、基礎(chǔ)設(shè)施及技術(shù)等方面要求更高，而科研院所和高校一直是我國研發(fā)的絕對主力。
在涉農(nóng)的27個項目（詳細見文后附件）中，人工基因組合成與高版本底盤細胞構(gòu)建涉及6項，人工元器件與基因回路11項，特定功能的合成生物系統(tǒng)9項，使能技術(shù)體系與生物安全評估1項。
將涉農(nóng)的項目按照研究方向?qū)?yīng)的目標，可將項目大致分為4大類：性能增效、生物基化學(xué)品、污染防治和生物傳感器。其中性能增效和生物基化學(xué)品生產(chǎn)的項目為21項，約占78%。
“合成生物學(xué)”專題中不同領(lǐng)域涉農(nóng)項目數(shù) 數(shù)據(jù)來源：公開網(wǎng)站，35斗整理
在性能增效方面，主要涉及農(nóng)作物育種（抗逆、高產(chǎn)和營養(yǎng)品質(zhì)）、植物/微藻固氮及光能利用等。 在生物基化學(xué)品生產(chǎn)方面，以生產(chǎn)獲取高純度、高品質(zhì)為核心，圍繞植物天然產(chǎn)物（紫杉醇、雷公藤內(nèi)酯等），功能食品（糖、糖醇、油脂等）、殺菌素、高值化學(xué)品（人造淀粉），以及新蛋白等進行立項研究。 近年來，藻類已成為合成生物學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，從重點專項部署來看，主要圍繞油脂合成、污染治理、營養(yǎng)添加劑等方面。 至2021年，“合成生物學(xué)”重點專項首次涉及食品安全研究方向，本研究圍繞檢測生物傳感器，以期實現(xiàn)生物毒素、有害分子、摻假物等食品安全相關(guān)分子的檢測，并能用于現(xiàn)場測定。
合成生物農(nóng)業(yè)領(lǐng)域研究分布圖 數(shù)據(jù)來源：公開網(wǎng)站，35斗整理
二、中科院、西湖大學(xué)、華南理工等頂尖科研院校，涉足合成生物農(nóng)業(yè)領(lǐng)域研究
科研院校一直是我國研發(fā)的絕對主力，合成生物學(xué)領(lǐng)域更為突出。這些單位的普遍特點主要集中于以下幾個：
在研究基礎(chǔ)方面，科學(xué)家長期在本領(lǐng)域?qū)Ｑ?，獲得一系列的科研成果，成為進一步研究的基礎(chǔ)；在科研設(shè)施方面，我國不斷布局在科研院?！皣抑攸c實驗室”建設(shè)，擁有高精尖的技術(shù)設(shè)施，成為科學(xué)研究的有力保障；在合作交流方面，科研院校無論是國外還是國內(nèi)的專家溝通、校企合作等，都走在前列，吸納優(yōu)質(zhì)人才，協(xié)作共進致力于新技術(shù)的創(chuàng)新研發(fā)。
中科院、西湖大學(xué)、華南理工已立項案例項目介紹
l 2018YFA0900600“基于植物底盤的藥用植物活性成分研究及其應(yīng)用”
中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院，王勇教授，國家重點研發(fā)計劃項目：2018YFA0900600“基于植物底盤的藥用植物活性成分研究及其應(yīng)用”項目首席科學(xué)家。王教授主要從事天然產(chǎn)物的合成生物學(xué)：運用合成生物學(xué)的思想和方法，開發(fā)天然的或非天然的復(fù)雜天然產(chǎn)物活性成分。
該項目主要研究外源基因在底盤細胞中的組裝、適配機制和細胞全局調(diào)控機制，發(fā)展植物天然產(chǎn)物合成的高效基因組裝和基因組編輯技術(shù)，開發(fā)植物天然產(chǎn)物的微生物工程細胞合成技術(shù)，并實施應(yīng)用示范。
王教授團隊部分基于合成生物技術(shù)的天然產(chǎn)物異源合成的產(chǎn)品或技術(shù)已與企業(yè)簽署合作協(xié)議，正在進行產(chǎn)業(yè)化推廣，推動了行業(yè)技術(shù)進步。
l 2019YFA09006300“真核微藻光合元件的高效挖掘與適配重構(gòu)”
西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，李小波教授，國家重點研發(fā)計劃項目：2019YFA09006300“真核微藻光合元件的高效挖掘與適配重構(gòu)”首席科學(xué)家。李教授主要對淡水和海洋藻類的能量代謝和逆境生理展開生物化學(xué)、基因組學(xué)及合成生物學(xué)研究。
藻類可以分很多種，綠藻、紅藻、硅藻、褐藻等等。該項目選擇藻類作為主要模式生物，主要研究兩種單細胞物種：一種是萊茵衣藻的淡水綠藻，是最接近陸地農(nóng)作物生長模式的藻類，它的進化策略更容易應(yīng)用借鑒到陸地農(nóng)作物上；另一種是三角褐指藻的硅藻，是海洋中最豐富的藻類，進化出了多種獨特的細胞結(jié)構(gòu)，例如葉綠體被四層膜包被，細胞壁由無機的二氧化硅組成等，具有先天的捕光優(yōu)勢。
通過研究藻類的捕光和固碳，以達到綠藻提供營養(yǎng)添加劑和生物柴油前體脂類等產(chǎn)品的作用，其中工程改造后的綠藻已經(jīng)被用來生產(chǎn)藥用蛋白，將進一步應(yīng)用到其他陸地農(nóng)作物。
利用高通量的遺傳操作技術(shù)將硅藻中特殊的捕光天線蛋白與色素轉(zhuǎn)移到綠藻中去，以此來提高綠藻的光合作用效率，從而在一定條件下，增加綠藻的產(chǎn)量。同時，關(guān)于提高光合作用效率的研究最終也可以應(yīng)用到陸地上的農(nóng)作物上，從而提升農(nóng)作物的生物總量。
l 2018YFA0901700“非細胞生物合成系統(tǒng)的構(gòu)建與應(yīng)用”
華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，林影教授，國家重點研發(fā)計劃項目：2018YFA0901700“非細胞生物合成系統(tǒng)的構(gòu)建與應(yīng)用”首席科學(xué)家。林教授利用基因組與蛋白質(zhì)組學(xué)等前沿生物技術(shù)開展微生物代謝調(diào)控與機制研究，構(gòu)建高效表達外源蛋白及細胞展示體系。
該項目主要以畢赤酵母為研究對象，圍繞人工細胞與非細胞生物合成體系，開展先進綠色生物智造，用來提升人類疾病和健康監(jiān)測水平，實現(xiàn)材料、能源和產(chǎn)品的可持續(xù)生產(chǎn)，提高農(nóng)業(yè)生產(chǎn)水平和食品質(zhì)量，并對減少溫室氣體排放、減緩全球氣候變化作出重要貢獻。
林教授申請專利：一種重組畢赤酵母工程菌及其在合成萊鮑迪苷A中的應(yīng)用，其中萊鮑迪苷A甜度高，是蔗糖的300倍，而且味質(zhì)良好，不含任何不良余味，是一種理想的天然甜昧劑。
三、技術(shù)為基礎(chǔ)，產(chǎn)品為導(dǎo)向，合成生物學(xué)賦能產(chǎn)品應(yīng)用
合成生物學(xué)的核心內(nèi)容是生物元件、基因線路、基因組工程及代謝工程。
生物元件是合成生物學(xué)的基礎(chǔ)“零件”，常見的生物元件有：調(diào)控元件、催化元件、結(jié)構(gòu)元件、操控和感應(yīng)元件等。
基本線路是基因元件組成的代謝或調(diào)控通路，由啟動子、阻遏子、增強子等調(diào)節(jié)基因構(gòu)成的遺傳裝置，同時也是生命體對自身生命過程控制的動態(tài)調(diào)控系統(tǒng)。
代謝工程的作用是設(shè)計改造已有的代謝途徑，常用的構(gòu)建途徑有：異源表達、細胞代謝繁育的構(gòu)建與調(diào)節(jié)。
基因工程的作用是從頭合成或重設(shè)計基因組，它的產(chǎn)生主要是由于基因組測序、基因編輯等技術(shù)的快速發(fā)展。
合成生物學(xué)：技術(shù)推動下的產(chǎn)業(yè)發(fā)展圖譜 數(shù)據(jù)來源：公開網(wǎng)站，35斗整理
生物技術(shù)的進步推動著合成生物學(xué)快速發(fā)展，顛覆性使能技術(shù)是支撐合成生物學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵，基因合成、基因編輯、蛋白質(zhì)設(shè)計、細胞設(shè)計、高通量篩選等技術(shù)的發(fā)展對合成生物學(xué)的發(fā)展有著重要的支撐和推動作用，基因測序、DNA合成以及基因組編輯技術(shù)都是其核心使能技術(shù)。
基因測序技術(shù)的進步加速了生物元件的挖掘，使得物種序列信息指數(shù)增長，加上生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)識別與鑒定，大量生物元件的挖掘成為可能。
基因編輯技術(shù)是對目標基因進行編輯或修飾的基因工程技術(shù)，是一種能夠定向改造基因組的強有力工具。常用的3種技術(shù)：鋅指蛋白核酸酶（ZEN）、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN）和CRISPR/Cas系統(tǒng)。其中CRISPR/Cas9系統(tǒng)通常由一系列CRISPR相關(guān)基因與CRISPR陣列組成，因其易于構(gòu)建、編輯效率高等優(yōu)點，逐漸成為最廣泛的基因編輯工具。
DNA合成技術(shù)是探索生命奧秘過程中的必要工具，其中芯片合成法以高密度、集成定位等特點占據(jù)領(lǐng)先優(yōu)勢。
隨著合成生物學(xué)理論和技術(shù)上的不斷突破，其應(yīng)用范圍也在不斷拓寬，對醫(yī)療健康、科研、化學(xué)品、環(huán)境監(jiān)測、農(nóng)業(yè)、食品和飲料等領(lǐng)域產(chǎn)生深遠影響。
四、駕“合成生物”馬車而來的農(nóng)業(yè)食品企業(yè)
根據(jù)CB Insights預(yù)測數(shù)據(jù)顯示，在全球合成生物學(xué)市場中，食品和飲料、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域增長速度最快，2019年-2024年年復(fù)增長率預(yù)計分別為64.6%和64.2%。
合成生物學(xué)在農(nóng)業(yè)食品中涉及產(chǎn)業(yè)主要有：育種、生物農(nóng)藥、生物肥料、生物飼料、功能食品、替代蛋白等，35斗在細胞工廠專題中系統(tǒng)總結(jié)了相關(guān)企業(yè)，并對細胞肉、人造奶頭部企業(yè)做了分析。今天針對功能食品（功能糖、糖醇）和生物肥料領(lǐng)域舉例分析我國企業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r。
3.1 金禾實業(yè)——駕合成生物學(xué)加入代糖“戰(zhàn)場”，開發(fā)新代糖產(chǎn)品
隨著人類對健康需求的不斷重視，代糖食品成為人們追捧的新寵兒。據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，無糖飲料市場規(guī)模從2014年的16.6億元增至2020年的117.8億元，復(fù)合增長率達到38.69%，遠超飲料行業(yè)總體增長率。
據(jù)財聯(lián)社報道，2022年1月21日，金禾實業(yè)（002597.SZ）與弈柯萊生物科技（上海）股份有限公司（下稱“弈柯萊生物”）達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，并表示雙方將推動合成生物技術(shù)在甜味劑領(lǐng)域的深度應(yīng)用，未來聯(lián)合開發(fā)新一代代糖產(chǎn)品。
在無糖飲料市場需求催化下，甜味劑行業(yè)逐漸站上風(fēng)口。三元生物和保齡寶是赤蘚糖醇的主要生產(chǎn)商，金禾實業(yè)安賽蜜和三氯蔗糖的市占率超過60%。公司產(chǎn)品被廣泛應(yīng)用于碳酸飲料、功能性飲料、果汁、奶茶、乳制品、肉制品、糕點面點等食品飲料中。
而弈柯萊生物已成功將合成生物學(xué)技術(shù)廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)藥、植被保護、營養(yǎng)健康、診斷試劑、環(huán)境治理、健康食品等領(lǐng)域，是目前國際上合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)化進展最快企業(yè)之一。
金禾實業(yè)與弈柯萊生物的合作，是合成生物學(xué)技術(shù)在食品添加劑領(lǐng)域逐步產(chǎn)業(yè)化布局的鑒證，也將促使代糖產(chǎn)品在甜味劑市場空間不斷擴大。
3.2 漢和生物——引領(lǐng)綠色防控，打造新型肥料
漢和生物（839724）致力于新型肥料的生產(chǎn)，在復(fù)合微生物菌應(yīng)用、海藻中間體生物提取技術(shù)、復(fù)合糖醇螯合技術(shù)等領(lǐng)域不斷創(chuàng)新，取得顯著成果。其旗下品牌“歐神”“普羅施旺”，菌加富 、普滋菌 兩款微生物菌劑產(chǎn)品，獲得中國綠色食品協(xié)會頒發(fā)的綠色食品生產(chǎn)資料使用證明。
以研發(fā)和制造為核心驅(qū)動力的漢和生物，基于微生物、酶工程、合成生物學(xué)、分子生物學(xué)、基因編輯等新技術(shù)不斷開發(fā)綠色新型肥料產(chǎn)品。于2020年6月9日正式投產(chǎn)合成生物學(xué)車間智慧工廠。
合成生物學(xué)智慧工廠系統(tǒng) 圖源：公開網(wǎng)站
生產(chǎn)車間采用了全自動智能系統(tǒng)，可實時采集生產(chǎn)過程中的各項數(shù)據(jù)，運用大數(shù)據(jù)技術(shù)平臺進行生產(chǎn)過程分析決策，達到自動化、智能化、數(shù)字化、信息化的控制管理。至2021年底，基于合成生物學(xué)的苯丙氨酸、脯氨酸等現(xiàn)已進入試產(chǎn)階段，基于合成生物學(xué)技術(shù)的吲哚乙酸中試成功。
合成生物學(xué)在農(nóng)業(yè)食品領(lǐng)域，以解決人類食品缺乏、食品質(zhì)量等問題，對全球可持續(xù)發(fā)展至關(guān)重要，正大力推動一場產(chǎn)業(yè)革命。從探索替代原料和生產(chǎn)工藝，延伸到性能更好的產(chǎn)品開發(fā)，合成農(nóng)業(yè)的產(chǎn)業(yè)化才剛剛到來。
參考資料：
1. 孟慶猛，合成生物學(xué)中那些不得不說的技術(shù)
2. 合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)研究：未來已來，開啟“造物”時代
3. 合成生物學(xué)加入代糖“戰(zhàn)場” 金禾實業(yè)聯(lián)合弈柯萊生物開發(fā)新代糖
4. 2020智慧工廠：漢和生物合成生物學(xué)車間投產(chǎn)
5. 光合作用“藻”知道 | 李小波申報國家重點研發(fā)計劃項目獲批立項
附：2018-2021年“合成生物學(xué)”重點項目涉農(nóng)項目
