文｜財健道 尹莉娜
編輯 | 昝立永
此前17天，信達生物（01801.HK）PD-1出海剛剛折戟，中國創(chuàng)新藥企數(shù)據(jù)再度備受質(zhì)疑。傳奇生物此番闖關(guān)成功，表明FDA看重臨床價值這一核心標準未曾改變。
2016年12月的冬天，紐約紐瓦克機場，47歲的范曉虎正在等待和一位駐加拿大的金斯瑞同事會合。二人此行，希望能在當?shù)卣业胶献鞣?，探索其CAR-T產(chǎn)品在國外開展臨床試驗的可能。
走出機場，一片白雪皚皚，范曉虎不禁在心底感慨：“我們能在這片一無所依的土地上，趟出路來嗎？”
答案不得而知。
彼時的傳奇生物，雖已注冊成立公司，但幾乎沒什么家底，團隊不足10人，實驗室靠庫房改建而來，設備則和金斯瑞公司其他部門共用。在美國這個市場，更是名不見經(jīng)傳。
“一沒有足夠資金，二沒有足夠多的人才，三沒有成熟的技術(shù)”，甚至連公司官方網(wǎng)站都沒有，范曉虎將當時的傳奇稱為“三無公司”。但這家“三無公司”，卻有著一個國際化發(fā)展的“野心”，并由此開始了一場“豪賭”。
01 豪賭想走國際化戰(zhàn)略的“三無公司”
上世紀九十年代，范曉虎在西安交通大學和日本廣島大學分別獲得醫(yī)學和應用免疫學博士學位，后赴加拿大完成了人類B細胞耐受領域的博士后工作，并從事器官移植臨床工作，及B細胞應用免疫學方面的基礎轉(zhuǎn)化研究十多年。
期間，范曉虎在心臟移植的機制基礎研究方面取得世界級重大突破，在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表原著論文后，他有了從做基礎科研到做新藥的想法。
2014年，范曉虎回國加入了總部位于南京的金斯瑞生物，一開始主要負責抗體蛋白工程，大半年后，傳奇生物注冊成立，范曉虎作為技術(shù)研發(fā)負責人，帶領團隊開始專攻細胞治療。
2010年之后，海外陸續(xù)出現(xiàn)CAR-T臨床試驗上的好消息。最為業(yè)內(nèi)熟知的是諾華的Kymriah和吉利德/凱特公司的Yescarta，均是靶向CD19用于治療B細胞淋巴瘤。
傳奇的CAR-T產(chǎn)品，基于相同的作用原理，但適應癥（多發(fā)性骨髓瘤）、靶點（BCMA）、結(jié)構(gòu)設計和一些關(guān)鍵工藝均不相同。
基于個人十多年的海外臨床和研究經(jīng)驗，范曉虎有了讓Cilta-cel出海的想法：“這么好的產(chǎn)品，沒有理由說到了外國人身上，就不起效了吧？”
如今回頭看，一切都是從這個念頭萌芽的，產(chǎn)生了“蝴蝶效應”般的變化。
“十億美金，十年時間”的“雙十定律”是業(yè)內(nèi)對新藥研發(fā)成本的概括，而在前沿技術(shù)領域，更有過之無不及。在2016年，傳奇生物的母公司金斯瑞當年營收剛剛超過1億美元，凈利潤則只有2600萬美元左右。
出海的想法并未在第一時間獲得支持。
任何戰(zhàn)略決策，都不是一拍腦門決定的。為了拿出更有說服力的支撐理由，便有了范曉虎等人的美國之行。
那段時間里，兩人把美國新澤西和附近幾個州里能提供GMP級別的CMO公司跑了個遍，考察了各家供應商包括病毒載體、質(zhì)粒及細胞生產(chǎn)等各個環(huán)節(jié)。
合作談判的過程中，傳奇需要做的內(nèi)容和要求很多，但能支付的錢卻很少。范曉虎說“我們沒有錢，只能拼命把價格往下壓?！?/p>
最終，一家提供學術(shù)性GMP生產(chǎn)服務的非盈利機構(gòu)，在看完范曉虎手中的患者照片后，被打動了。
那是當時在國內(nèi)由研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）入組的第六位病人，當時，患者已經(jīng)被診斷為嚴重多發(fā)性骨髓瘤，全身已經(jīng)出現(xiàn)許多病變包塊，嘴里也坑坑洼洼布滿口瘡，渾身疼痛難以自理，15次化療無果后，參加了傳奇生物在西安交通大學附屬第二醫(yī)院的臨床試驗。
所謂“癌入骨髓”，不可治愈。但CAR-T的出現(xiàn)，有了突破這一醫(yī)學瓶頸的希望。
輸注CAR-T后20天左右，患者身上的包塊開始有明顯的消退趨勢，幾個月后，便徹底消失了。其體內(nèi)的腫瘤也徹底被清除，恢復了正常人的無癌生活。
“腫瘤消失”，聽起來仿佛天方夜譚，但這就是CAR-T的神奇之處。
我們每個人自身，都擁有一套強大的免疫系統(tǒng)，他們就像時刻在人體內(nèi)“巡邏剿匪”的“免疫軍團”，而存在于血液內(nèi)的免疫T細胞，是整個軍團的指揮官。當癌細胞在人體內(nèi)大肆擴散時，其實是用特殊方法逃開了T細胞的監(jiān)管，蒙蔽了指揮官的眼睛。
CAR-T療法所做的，就是提取患者體內(nèi)的T細胞，對其進行基因改造，讓它重新識別癌細胞，再送回患者體內(nèi)，患者就可以發(fā)動自有的免疫軍團來消滅癌癥。
此前，國內(nèi)某知名腫瘤?？迫揍t(yī)院專家曾告訴《財鍵道》：CAR-T屬于“一錘子買賣”（一次性治療），“成王敗寇”，接受治療的患者，5年生存率約40%。
不過，今天大熱的基因與細胞療法在當時還處于發(fā)展早期，甚至美國FDA對相關(guān)規(guī)范也尚不明確。此后的2017年，范曉虎找了許多相關(guān)專家，請教美國在細胞療法臨床試驗的規(guī)章，并確定了臨床CRO的機構(gòu)，逐步著手推進在中美兩國的IND（臨床試驗申報）。
此時的傳奇生物，手里已經(jīng)有了令范曉虎團隊非常鼓舞的第一手數(shù)據(jù)。
02 認可“說真話的人”
范曉虎歸國3年之后，CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽(Cilta-cel)開始接受全球行業(yè)專家的一場大考。
2017年6月，傳奇生物帶著“35例復發(fā)或耐藥患者，100%總緩解率”的臨床試驗數(shù)據(jù)，出現(xiàn)在ASCO（美國臨床腫瘤學會年會）主會場上，當場就引起熱烈反響。
對于多發(fā)性骨髓瘤這樣的不治之癥來說，100%總緩解率是什么概念？近年來治療腫瘤技術(shù)成熟的“明星藥”PD-1單抗，其應答率也僅在20%左右。
當年參會的另一家CAR-T公司藍鳥生物（Bluebird），也是傳奇生物在全球范圍內(nèi)唯一的競爭對手。藍鳥的Abecma總緩解率為73%，完全緩解率為33%，與傳奇生物Cilta-cel的差距是兩位數(shù)水平。
經(jīng)報道，傳奇生物一夜走紅，媒體將其與“中國黑馬”劃上等號。
業(yè)界對西達基奧侖賽(Cilta-cel)療效震驚之余，還有對“中國數(shù)據(jù)”的懷疑。
曾經(jīng)，由于歷史遺留原因，中國臨床數(shù)據(jù)存在造假泛濫的現(xiàn)象。2015年，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)起了“722核查風暴”，引發(fā)了一場醫(yī)藥圈地震。當時申請上市的1622個藥品中，有80%申請主動撤回。這場核查風暴，很大程度上掃除了數(shù)據(jù)造假的現(xiàn)象，也重塑了中國臨床試驗的真實性。
即使如此，2017年的ASCO會議上，對中國實驗數(shù)據(jù)的可信度的疑慮仍然沒有消除。
于是，臺下的各大嗅覺敏銳的跨國藥企（MNC），抱著將信將疑的態(tài)度，紛紛主動聯(lián)系傳奇生物。
范曉虎和團隊剛剛走下ASCO大會演講臺，便在退場時被強生的高管圍住，同時還有其他幾家MNC，力邀范曉虎等人到其各自的公司訪問。
這樣的情況是范曉虎等人沒料到的，整個團隊當即便改簽了回國的機票。
美國專家不問出處，只注重研究成果的做法，體現(xiàn)了其專業(yè)性和對科學的求真態(tài)度，范曉虎至今對此充滿感慨：“如果不是這些專家當初的‘識貨’和信任，我們還要走很多彎路?！?/p>
多家MNC中，強生對于雙方合作表現(xiàn)得最為熱忱。一個月后，其旗下的楊森公司便派出全球各地的十幾位專家組團到中國開展盡職調(diào)查。得出的結(jié)論是——傳奇生物是“說真話的人”，這項令全球驚艷的臨床數(shù)據(jù)，沒有造假。
從雙方業(yè)務布局的契合度而言，楊森和傳奇的攜手幾乎是注定的。
“雖然Cilta-cel的實驗結(jié)果數(shù)據(jù)遠優(yōu)于競品Abecma，但當時二者的研發(fā)進度不相上下，Abecma是藍鳥生物從NCI(美國國家癌癥研究所)引進，Cilta-cel是傳奇自主研發(fā)，如果對手搶先上市，后續(xù)僅靠傳奇是很難在美國與之搶占市場的?！狈稌曰⒄f。
因此，傳奇生物想要打入美國市場，最佳選擇是在血液腫瘤方面耕耘深厚的藥企，在美國，這非新基和強生莫屬。但前者早在2013年便與藍鳥生物就CAR-T建立了合作。
基因與細胞療法，是腫瘤治療的明天。強生為了不落后于競爭對手，也一直在多方尋覓能夠與藍鳥產(chǎn)品匹敵的潛在藥物。傳奇生物的出現(xiàn)，讓強生高層眼前一亮。
在后續(xù)的合作權(quán)益談判上，雙方耗時近半年時間。楊森開出了誠意十足的價格，但傳奇生物想要的，不是高價出賣產(chǎn)品，也不愿意出讓公司哪怕1%的股權(quán)。
傳奇在談判態(tài)度上的強勢，或許更進一步傳遞出其對自身產(chǎn)品的底氣，楊森主動提出，雙方以五五分成的模式來分配上市后的產(chǎn)品收益。
最終，這項合作在2017年底塵埃落定，楊森支付傳奇3.5億美金首付款，以及后續(xù)多個里程碑款項，換取海外市場50%，大中華地區(qū)30%的收益，創(chuàng)下當時中國藥企對外專利授權(quán)首付款最大金額與合作最優(yōu)條件。
傳奇生物CEO&CFO黃穎博士在產(chǎn)品上市時談到，“這種合作方式整個周期很長，投入也非常大，所以我們在這個項目當中投入是跟楊森一模一樣的，因為我們也是支出50%，這是財務上比較大的負擔”。
“但是利用西達基奧侖賽這么一個過程去壯大傳奇生物自己的能力，從我們的早期研發(fā)到后來晚期研發(fā)，從臨床到商業(yè)化生產(chǎn)、GMP生產(chǎn)，以及合規(guī)注冊，在這些所有流程中，傳奇生物的團隊都在積極共同參與?！秉S穎博士這么評價道。
如果說ASCO大會的表現(xiàn)讓傳奇一炮而紅，那么與楊森合作的達成，更讓傳奇“一戰(zhàn)成名”。這些條款仿佛在說，一家名不見經(jīng)傳的初創(chuàng)公司，可以在百年制藥巨頭前堅持平等互惠合作。
截至2022年3月，傳奇生物已經(jīng)累計獲得了合作伙伴的3.5億美金的預付款和2.5億美金的里程碑付款，合計6億美金。
03 出?！暗谝粋€吃螃蟹的”本土CAR-T企業(yè)
在與楊森的合作落地前，范曉虎的心里始終繃著一根弦：“Cilta-cel的IND申報已經(jīng)箭在弦上，萬一楊森不愿意接受我們的條件，那傳奇自己也必須硬著頭皮做下去。”
從臨床醫(yī)生、科學家轉(zhuǎn)身創(chuàng)業(yè)，范曉虎和團隊此前并沒有做藥的經(jīng)驗，也沒有申報CAR-T臨床試驗的經(jīng)驗，而中國CAR-T到美國申報，更是頭一個。
“申報材料打印下來，需要我們自己逐字撰寫。那一年里，我們整個團隊幾乎都沒怎么休息，晚上經(jīng)常要和美國方面開會溝通，白天工作，修改準備申報材料，一直在‘連軸轉(zhuǎn)’?！狈稌曰⒒貞浀?。
到了2017年年底，各類申報材料的準備逐漸進入尾聲。楊森加入后，第二年（2018年）的3月和5月，Cilta-cel分別在中美兩地獲得了IND批件，幾個月時間里同時在兩地獲批臨床，這樣的速度刷新了行業(yè)記錄。
進入臨床后，最關(guān)鍵的是1b/II期試驗。
傳奇生物的這項實驗（CARTITUDE-1）在美國的16個中心和日本的4個中心開展，97例患者接受了CAR-T輸注。試驗最終結(jié)果，客觀緩解率、完全緩解率、無進展生存期分別為98%、83%和3.3年。
對比藍鳥產(chǎn)品，其相應數(shù)據(jù)為73%、28%和8.8個月。
后來的故事，則人盡皆知。
2022年2月28日（當?shù)貢r間），基于上述研究，F(xiàn)DA正式批準Cilta-cel上市，第一款國產(chǎn)CAR-T成功出海。
產(chǎn)品獲批之日，范曉虎內(nèi)心很平靜?！拔业娜蝿帐茄邪l(fā)，產(chǎn)品上市后就到了商業(yè)化階段，接力棒就要交給其他人了?！?/p>
對于范曉虎來說，Cilta-cel上市是意料之中。他和公司研發(fā)團隊，已經(jīng)把精力轉(zhuǎn)移到了下一代技術(shù)和產(chǎn)品的開發(fā)上，包括CAR-T對實體腫瘤如肝癌等的攻關(guān)，以及現(xiàn)貨型/通用型產(chǎn)品的研發(fā)。
不過，出乎意料的是，美國市場對這款中國CAR-T的關(guān)注，超出了預期。產(chǎn)品獲批當天，傳奇生物尚未公開向外宣布，已有美媒率先“代勞”，甚至公布了Cilta-cel的定價——46.5萬美元，略高于同類競品藍鳥生物的41.95萬美元，在目前所有CAR-T中僅次于諾華。
西達基奧侖賽(Cilta-cel)上市新聞發(fā)布會上，作為傳奇生物CEO的黃穎博士確認了這一價格：“第一，同類已上市產(chǎn)品的定價，均在40萬—47萬美元區(qū)間，我們46.5萬美元是在美國上市CAR-T產(chǎn)品價格區(qū)間內(nèi)；第二，作為第二個以BCMA為靶點的CAR-T，基于對療效的評估，我們比同類競爭產(chǎn)品有溢價，溢價大概為11%?！?/p>
前述知名腫瘤醫(yī)院專家表示，一次性的CAR-T如果價格過低，難以收回成本，雙抗雖然單價便宜，但需要持續(xù)終生用藥，所以聽起來定價較高的CAR-T實際上屬于合理價格范疇。
從申報、定價到商業(yè)化落地等，作為“第一個吃螃蟹的”本土CAR-T企業(yè)，國內(nèi)同行都在注視著傳奇生物。而這其中，商業(yè)化成為傳奇當前最大的挑戰(zhàn)。
傳奇的做法是，自建小而精的商業(yè)化團隊，主要開發(fā)大型醫(yī)院和診療中心（類似中國的三甲醫(yī)院），目標覆蓋美國此類醫(yī)療機構(gòu)的75—80%。而合作伙伴強生，則主要專注拓展社區(qū)市場，面向美國約5500名血液腫瘤科?？漆t(yī)生推介產(chǎn)品。
在中國市場方面，黃穎博士透露，正在積極和國家藥監(jiān)局審評中心（CDE）保持密切溝通，積極做好相應的準備，期待未來早日能夠讓國內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤患者獲益。
04 中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)啟示
十多年前，中國醫(yī)藥界對免疫療法知之尚淺，最早的數(shù)家PD-1企業(yè)也才剛剛成立。
彼時的范曉虎曾回國做訪問教授，提出與國內(nèi)學界做免疫治療研究，卻被認為太過“激進”“虛無縹緲”，其本人也被調(diào)侃為“象牙塔里的學者”。
但短短幾年后，范曉虎再次回國時，卻有了留下來潛心研究CAR-T技術(shù)的環(huán)境。
此前在國外做腎臟移植的臨床醫(yī)生時，如何解決免疫細胞的排斥，是范曉虎主要攻關(guān)的問題，而到了CAR-T領域，則是如何改造利用免疫細胞，雖然作用機制相反，但其中曲徑相通。
從對付免疫細胞，到改造利用免疫細胞，關(guān)鍵領域的創(chuàng)新突破來自數(shù)十年間的積累，因此當它迸發(fā)之際才顯得那樣波瀾不驚。
腫瘤與免疫時代的上半場，無論在PD-1單抗或“替尼類”小分子藥方面，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)一直在積累與追趕，無論仿創(chuàng)也好，快速跟隨也罷，都是不可跳過的必經(jīng)之路。
進入基因與細胞治療為主角的下半場，以傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品為代表，已經(jīng)出現(xiàn)了全球最優(yōu)的Best-in-class新藥，行而不輟則未來可期。
（作者系《財經(jīng)》研究員）
制圖 | 李紫雅
參考文獻
【1】傳奇生物CAR-T通過FDA審評背后：一場充滿冒險的成功，深藍觀，鄭潔，2022.02【2】拿下高瓴32億投資的它又賺了1個億，這個賽道賺錢效應顯現(xiàn)？創(chuàng)業(yè)邦，高嵩，2021.05