文 | 財(cái)健道 嚴(yán)瑞

編輯 | 楊中旭

2021年12月24日，平安夜。信達(dá)生物（HK.01801）宣布國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理信迪利單抗一新適應(yīng)癥聯(lián)合用藥的上市申請(qǐng)。這大概是信達(dá)長(zhǎng)達(dá)10天以來(lái)，第一次松了口氣。

此前，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)遭受重創(chuàng)，以致信達(dá)不得不發(fā)布公開(kāi)聲明，以平息負(fù)面情緒——12月15日，英國(guó)《金融時(shí)報(bào)》稱(chēng)美商務(wù)部將幾家中國(guó)生物技術(shù)公司列入實(shí)體名單，挫傷醫(yī)藥板塊股價(jià)；12月16日，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur的幾句話(huà)，再次重創(chuàng)A/H股創(chuàng)新藥板塊。

中國(guó)創(chuàng)新藥國(guó)內(nèi)“白菜價(jià)”、爭(zhēng)取“出?！庇墙A段最受推崇的發(fā)展邏輯。自1982年開(kāi)放新藥快速通道后，美國(guó)FDA成為創(chuàng)新藥上市首要選項(xiàng)之一。不過(guò)，2014年以來(lái)，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的7種抗體，已經(jīng)獲取超過(guò)85種腫瘤適應(yīng)癥的審批，有評(píng)論稱(chēng)：

“7種抗體的單抗/雙抗，與各種聯(lián)合治療方案、各類(lèi)腫瘤適應(yīng)癥之間不斷‘排列組合’，已經(jīng)脫離了創(chuàng)新的初衷——也許之后，藥企自己的PD-1/PD-L1+xxx雙抗，就會(huì)先‘卷’起來(lái)?！?/p>

對(duì)此，相關(guān)專(zhuān)業(yè)人士評(píng)論：“排列組合的說(shuō)法當(dāng)然有些片面，但（藥企們）確實(shí)為了滿(mǎn)足各類(lèi)替代終點(diǎn)而上市，投入了巨量的資源?！?/p>

從2016年開(kāi)始，Pazdur就對(duì)企業(yè)對(duì)新適應(yīng)癥“瓜分潮”表示不滿(mǎn)。作為FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任、血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室 (OHOP) 主任，直接負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)發(fā)、執(zhí)行癌癥藥物及治療性生物制劑的綜合監(jiān)管方法。

自2019年底，F(xiàn)DA開(kāi)始出臺(tái)更明確的臨床試驗(yàn)指南、重新審核以替代終點(diǎn)加速審批的腫瘤治療藥物。以“替代終點(diǎn)”上市，卻無(wú)法通過(guò)確證性審查的“空頭支票”被撤市——因?yàn)獒t(yī)療領(lǐng)域承受不了一場(chǎng)泡沫化嚴(yán)重的“次貸危機(jī)”。

01 Pazdur一講話(huà)中國(guó)市場(chǎng)震三震

12月16日，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur接受Prevision Policy采訪(fǎng)時(shí)的發(fā)言，給創(chuàng)新藥的傷口“撒了把鹽”：

“新藥獲批僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)，比如中國(guó)，顯然是有問(wèn)題的——這和美國(guó)在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳?！?/p>

Pazdur不僅是FDA創(chuàng)新藥審批制度的“一把手”，還與中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)關(guān)系匪淺。

2018年，Pazdur曾“敦促”中國(guó)將合格的低價(jià)PD-1/PD-L1抑制劑引入美國(guó)市場(chǎng)。那年4月訪(fǎng)問(wèn)上海浦東張江高科技園區(qū)時(shí)，他在采訪(fǎng)中表示：只要質(zhì)量好，F(xiàn)DA一定會(huì)接受僅依靠中國(guó)產(chǎn)生臨床數(shù)據(jù)產(chǎn)生的申請(qǐng)；雖然不會(huì)以?xún)r(jià)格作為標(biāo)準(zhǔn)，但歡迎價(jià)格低廉的產(chǎn)品。

在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（American Association for Cancer Research）一次名為“東方與西方相遇：中國(guó)制藥探索西方市場(chǎng)”的會(huì)議上，Pazdur在問(wèn)答環(huán)節(jié)講話(huà)時(shí)也表示：“中國(guó)公司赴美競(jìng)爭(zhēng)PD-1價(jià)格，可能對(duì)所有人都是件好事——目前為止，我們沒(méi)有看到西方主要制藥公司在價(jià)格上做出改變”。

“我可以看到一個(gè)非常簡(jiǎn)單的開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，”他說(shuō)，“例如在肺癌方面，你可以簡(jiǎn)單地做一些大型制藥公司已做過(guò)的研究。已經(jīng)知道效應(yīng)值（effect size），甚至都不必做非劣效研究就能上手，統(tǒng)計(jì)計(jì)劃寫(xiě)起來(lái)也容易——你甚至都不需要成為一名統(tǒng)計(jì)學(xué)家?！?/p>

他還認(rèn)為，中國(guó)對(duì)FDA已批準(zhǔn)藥物的模仿，也將順利獲批：“很明顯，它們會(huì)產(chǎn)生非常相似的結(jié)果，所以我們?cè)谂鷾?zhǔn)這類(lèi)藥物方面，幾乎沒(méi)有什么可說(shuō)的?！?/p>

此前這些表述，與其接受Prevision采訪(fǎng)的發(fā)言，似乎背道而馳。近日?qǐng)?bào)道中Pazdur的觀點(diǎn)有三：

1.不能只做單一國(guó)家單一人種臨床；

2.“me-too”靶點(diǎn)泛濫，應(yīng)開(kāi)展國(guó)際化管理；

3.PD-1/PD-L1同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重（針對(duì)國(guó)際頭部創(chuàng)新藥企）。

前兩點(diǎn)，無(wú)疑會(huì)引發(fā)中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)巨震。因?yàn)橹袊?guó)腫瘤免疫治療基本維持在“me-too”水平，且多項(xiàng)臨床試驗(yàn)都依靠中國(guó)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。此前，百濟(jì)神州（688235）澤布替尼成功出海、近日CDE宣布擬將其納入突破性療法，無(wú)疑又助長(zhǎng)了這一邏輯。

作為主要依靠中國(guó)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行申請(qǐng)的種子選手之一，信達(dá)的信迪利單抗首當(dāng)其沖。在隨后發(fā)布的會(huì)議紀(jì)要中，信達(dá)詳細(xì)解釋了亞組患者入組率問(wèn)題：盡管中國(guó)患者的入組比例在四種藥物中最高，但仍在臨床指南合理范圍內(nèi)，與FDA要求臨床試驗(yàn)多中心的規(guī)則不沖突；同時(shí)，晚期患者的入組率在四種藥物中排名第二高，也更符合真實(shí)世界情況。

不過(guò)，針對(duì)這一藥物是否稱(chēng)得上“the best”的爭(zhēng)論沒(méi)有停止。有醫(yī)學(xué)相關(guān)人士表示：信迪利沒(méi)有在各替代終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)上超過(guò)默沙東K藥（Keynote189）。

因?yàn)槠毡槿狈︻^對(duì)頭試驗(yàn)，所以腫瘤藥物臨床試驗(yàn)，多對(duì)患者入組后總生存期（OS）、腫瘤得到控制的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等數(shù)據(jù)建立分析模型，來(lái)預(yù)測(cè)治療方案的有效性。

模型所得出的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）數(shù)據(jù)越小，代表患者從中獲益可能性就越大。比如，PFS試驗(yàn)HR=0.76，就代表患者入組無(wú)進(jìn)展期死亡率下降24%。普遍來(lái)說(shuō)，患者PD-L1表達(dá)越高，免疫治療效果就越好。在臨床試驗(yàn)中，低表達(dá)率比如PD-L1<1%的患者的臨床HR數(shù)據(jù)，便可以作為“the best”的證據(jù)之一。

會(huì)議紀(jì)要中，信達(dá)生物使用的K藥非鱗癌PD-L1<1%PFS HR數(shù)據(jù)為0.68，信迪利（即達(dá)伯舒）的這項(xiàng)數(shù)據(jù)為0.598，顯示信迪利獲益率更佳。

接著，在OS HR數(shù)據(jù)方面，信迪利單抗似乎也排名第一，為0.60，好于默沙東K藥的0.608。然而，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)2020年5月公布的K藥數(shù)據(jù)中，其OS HR為0.51，遠(yuǎn)超信達(dá)生物會(huì)議紀(jì)要中取用的數(shù)據(jù)。僅就這一數(shù)據(jù)，信迪利就很難論證所謂的“best”。

中國(guó)創(chuàng)新藥出海邏輯，于是陷入一場(chǎng)爭(zhēng)論不休的“羅生門(mén)”。

02 FDA只針對(duì)中國(guó)藥企嗎？

當(dāng)然不是針對(duì)中國(guó)。FDA針對(duì)的是任何鉆臨床試驗(yàn)替代終點(diǎn)的空子、“以次充好”以謀取利益的企業(yè)。若“以次充好”的泡沫泛濫，醫(yī)療領(lǐng)域絕難承受一場(chǎng)“次貸危機(jī)”式的災(zāi)難。

而藥企們之所以敢于自稱(chēng)“me-better”或“the best”，和FDA審批制度有關(guān)。上世紀(jì)80年代開(kāi)始，F(xiàn)DA開(kāi)始使用替代終點(diǎn)和加速審批，來(lái)幫助腫瘤治療藥物上市，打開(kāi)了各種風(fēng)險(xiǎn)分析路徑的可能性。

盡管普遍來(lái)說(shuō)，PD-L1表達(dá)率越高的患者，使用免疫治療的有效性應(yīng)當(dāng)越大。但免疫起效機(jī)制并不僅由一項(xiàng)表達(dá)率標(biāo)準(zhǔn)就能確定，表達(dá)率90%但免疫治療無(wú)效的案例、表達(dá)率1%但單藥治療療效就不錯(cuò)的案例都不少。據(jù)業(yè)內(nèi)相關(guān)人士介紹，某種程度上，PD-L1表達(dá)率并完全是臨床判斷的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，還是藥企借以上市所使用的預(yù)測(cè)模型維度之一。

替代終點(diǎn)不可能真的替代臨床終點(diǎn)，就好像當(dāng)年的信貸危機(jī)，泡沫永遠(yuǎn)不能代替真正的收益。比如說(shuō)，腫瘤縮小當(dāng)然可以作為替代終點(diǎn)，支持藥品上市，但它是否能提高病人的總生存率，仍需確證性實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。好比狼人殺里有“金水”“銀水”之別，何況“金水”也并非永遠(yuǎn)正確。

因此，作為以“可能性”上市的藥物，只要達(dá)到一定水平，在沒(méi)有真實(shí)數(shù)據(jù)和確證性試驗(yàn)，各藥總能找出一款分析模型來(lái)自證有效。

既然效果不確定，那為什么還要支持藥物加速審批上市呢？因?yàn)槟[瘤治療藥物研發(fā)太難了。若以臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”、即患者的總生存率為唯一標(biāo)準(zhǔn)，那么，腫瘤治療藥物通過(guò)審批就會(huì)極為困難。

上世紀(jì)末FDA就認(rèn)識(shí)到，在嚴(yán)重或罕見(jiàn)疾病方面，藥少、試驗(yàn)少、審批少很可能造成惡性循環(huán)。因此，讓患者盡可能有藥可用，成為創(chuàng)新藥使用替代終點(diǎn)、加速審批上市的起點(diǎn)。

加速和替代，配合腫瘤治療藥物的巨大市場(chǎng)，必然帶來(lái)藥物扎堆現(xiàn)象。于是，Pazdur自2016年也就是第一款PD-1/PD-L1藥物上市兩年開(kāi)始，就開(kāi)始對(duì)以美國(guó)為首的腫瘤創(chuàng)新藥企表達(dá)不滿(mǎn)。

那時(shí)Pazdur所謂PD-1/PD-L1同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，直指頭部藥企比如默沙東、羅氏、百時(shí)美施貴寶等，在單一靶點(diǎn)免疫治療耗費(fèi)了太多資源。2019年以前，他不僅沒(méi)有針對(duì)中國(guó)藥企，反倒在“敦促”中國(guó)藥企仿制創(chuàng)新藥來(lái)平衡創(chuàng)新藥市場(chǎng)價(jià)格。

然而，Pazdur理想中的低廉價(jià)格、創(chuàng)新導(dǎo)向并未實(shí)現(xiàn)。中國(guó)創(chuàng)新藥企不僅沒(méi)有降價(jià)，還都指望著藥物能“出?！睋苹貒?guó)內(nèi)醫(yī)保談判里被打下去的利潤(rùn)。

2021年12月15日，也即接受Prevision采訪(fǎng)前一天，他和同事Julia Beaver在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表《檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)的狂野西部》一文，繼續(xù)表達(dá)了這種失望情緒。

“過(guò)去7年中，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)7種針對(duì)PD-1/PD-L1通路的抗體，及這類(lèi)藥物超過(guò)85種的適應(yīng)癥?！盵1]文章開(kāi)篇?jiǎng)χ傅?年前，即是2014年默沙東K藥、百時(shí)美施貴寶O藥獲批的那個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

截至2021年8月，據(jù)相關(guān)媒體統(tǒng)計(jì)。出去這已經(jīng)獲批的適應(yīng)癥，在ClinicalTrials.gov官網(wǎng)搜索“PD-1”，仍有2903項(xiàng)開(kāi)展中的相關(guān)臨床試驗(yàn)，以及1343項(xiàng)仍在招募中的臨床試驗(yàn)。

幾千個(gè)研究中，新適應(yīng)癥或突破性療法很少，大部分都是7種已有抗體成分藥物的聯(lián)合治療方案，可以理解為已有抗體藥物與不同適應(yīng)癥的“排列組合”。

Pazdur認(rèn)為，這大大降低了癌癥免疫治療研究投入的邊際效應(yīng)。一來(lái)，沒(méi)有研究來(lái)對(duì)比不同療法的可及性與經(jīng)濟(jì)性；二來(lái)，盡管這種藥物的設(shè)計(jì)、治療方案確定已然“流水化”，但新“排列組合”方案的研發(fā)、審批支出仍居高不下。相當(dāng)于做著“仿制藥”的工作，卻投入“原研藥”所需的資源、掙著“原研藥”的錢(qián)。

在2016年第52屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，Pazdur就表示，“人們應(yīng)該問(wèn)一下他們自己……我們是不是應(yīng)該更好地使用那些資源，用來(lái)開(kāi)發(fā)更多創(chuàng)新藥物？”。

基于此，才有“東方與西方相遇”大會(huì)上，Pazdur的發(fā)言。他直接表示，非常歡迎中國(guó)公司“仿制”P(pán)D-1/PD-L1打破美國(guó)“狂野西部”同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)、不愿降價(jià)的僵局。

然而，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)并非某一個(gè)國(guó)家的特殊缺陷?！翱褚拔鞑俊蔽恼轮兴険舻默F(xiàn)象——比如贊助商一擁而上，基于非隨機(jī)、單臂試驗(yàn)制定批準(zhǔn)策略、招募醫(yī)療需求未得到滿(mǎn)足的患者以獲得加速批準(zhǔn)等等——在世界范圍內(nèi)（當(dāng)然包括中國(guó)），都已經(jīng)并也許仍將頻繁出現(xiàn)。

至此，就算完全拋開(kāi)對(duì)藥物研究的數(shù)據(jù)分析不談，我們也能明白Pazdur幾句反同質(zhì)化、注重臨床數(shù)據(jù)有效性的話(huà)，為何能動(dòng)搖市場(chǎng)對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企的信心：

對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，“me-too”仍是大多數(shù)企業(yè)的天花板，大多數(shù)競(jìng)爭(zhēng)者都是已知“內(nèi)卷”進(jìn)入白熱化階段、卻還不撤退的人。他們明白，想在“次貸危機(jī)”中牟利，當(dāng)然要迎接一場(chǎng)豪賭。

03 FDA審批收緊確證性審查“秋后算賬”

也許，前幾年確實(shí)是PD-1/PD-L1的紅利期，但快速審批機(jī)制從來(lái)不是為投機(jī)者準(zhǔn)備的捷徑。

2012年2月，當(dāng)時(shí)的FDA局長(zhǎng)Echenbach在《華爾街日?qǐng)?bào)》刊登《FDA的藥品審批應(yīng)基于安全性，有效性應(yīng)留給上市后研究》一文，主張改革藥品監(jiān)管，從而達(dá)到鼓勵(lì)創(chuàng)新、降低藥價(jià)、造?；颊叩哪康摹＿@意味著，當(dāng)時(shí)的FDA對(duì)腫瘤治療藥物市場(chǎng)，持鼓勵(lì)、觀望態(tài)度。

畢竟，想要?jiǎng)?chuàng)新，就要一定程度上允許“泡沫”的存在，好比鄧小平“開(kāi)窗通風(fēng)、蒼蠅也會(huì)進(jìn)來(lái)”的比喻。所以，Pazdur2016年開(kāi)始對(duì)創(chuàng)新藥的批評(píng)，完全不被藥企高管們認(rèn)同。

浸淫創(chuàng)新研發(fā)工作動(dòng)輒幾十年的藥企們，深知?jiǎng)?chuàng)新之難，它不僅需要資源的堆砌，更需要機(jī)運(yùn)的青睞。他們中的大多數(shù)人認(rèn)為，已有靶點(diǎn)下不同抗體藥物之間的聯(lián)合治療、即“排列組合”，才是真實(shí)世界的癌癥免疫治療趨勢(shì)。從2014年至今，現(xiàn)實(shí)映證了他們的說(shuō)法。

前文中針對(duì)PD-1/PD-L1的7種抗體藥物，能夠取得超過(guò)85項(xiàng)適應(yīng)癥審批，依靠的是替代終點(diǎn)和加速審批。這是所謂紅利期的來(lái)源——自1982年以來(lái)，快速審批通道大多為腫瘤治療藥物“占領(lǐng)”；反之，腫瘤治療藥物也鮮少不在快速審批行列內(nèi)。

但是，F(xiàn)DA 在2018年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》腫瘤學(xué)分冊(cè)發(fā)表的一項(xiàng)研究中公布，對(duì)93 個(gè)獲得加速批準(zhǔn)的藥物，僅有55%上市后證實(shí)了其獲益；獲得加速批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，僅有40%完成了確證性臨床試驗(yàn)。

2019 年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·內(nèi)科學(xué)》的一項(xiàng)研究[3]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA 通過(guò)使用替代終點(diǎn)加速審批的癌癥藥中，只有20%在確證性試驗(yàn)中提高了總生存率。該研究的作者在2017年的一項(xiàng)研究中還說(shuō)明道[4]，通過(guò)快速審評(píng)批準(zhǔn)的藥物，使藥品標(biāo)簽上的安全性警示變更率增加38%。

一段時(shí)間的試驗(yàn)后，F(xiàn)DA開(kāi)始以監(jiān)管的“有形之手”，去修整腫瘤免疫藥物市場(chǎng)的“無(wú)形之手”。2019年12月開(kāi)始，F(xiàn)DA開(kāi)始出臺(tái)針對(duì)性指南方案，開(kāi)展對(duì)替代終點(diǎn)上市的腫瘤治療藥進(jìn)行數(shù)據(jù)復(fù)核，以“慢撒氣”的方式，緩慢展開(kāi)“秋后算賬”攻勢(shì)。而宏觀也好，產(chǎn)業(yè)也罷，慢撒氣，不急轉(zhuǎn)彎，是監(jiān)管水準(zhǔn)高低的標(biāo)志。

2019年12月20日，F(xiàn)DA發(fā)布名為《證明人用藥物和生物制品具有有效性的實(shí)質(zhì)證據(jù)》(DemonstratingSubstantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products)的行業(yè)指南。

2020年11月，F(xiàn)DA高級(jí)官員在預(yù)防政策/癌癥研究之友生物制藥大會(huì)上證實(shí)，將對(duì)加速審批藥物開(kāi)展審查。

2021年1月25日， FDA 藥品審評(píng)與研究中心（CDER）發(fā)布藥品方面的指南制定計(jì)劃，其中《滿(mǎn)足基于一個(gè)充分且良好對(duì)照的臨床研究以及確證性證據(jù)的實(shí)質(zhì)性證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)》指南，脫胎于2019年12月指南草案 IV.B 小節(jié)的標(biāo)題。

3個(gè)月后，F(xiàn)DA正式宣布，在4月27日至29日舉行腫瘤藥專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì)（ODAC）會(huì)議，討論三個(gè)癌癥免疫療法PD-1/PD-L1藥物獲得加速批準(zhǔn)的 6個(gè)未確證臨床獲益的適應(yīng)癥的未來(lái)?！堵?lián)邦公報(bào)》通告表示，此次會(huì)議是由腫瘤卓越中心（OCE）要求召開(kāi)的，是其“對(duì)整個(gè)行業(yè)范圍腫瘤產(chǎn)品方面確證性試驗(yàn)未證實(shí)臨床獲益的加速審批的評(píng)估”的一部分。

面臨審查和撤銷(xiāo)風(fēng)險(xiǎn)的藥品包括Genentech阿替利珠單抗的兩個(gè)適應(yīng)癥，默沙東的帕博利珠單抗的三個(gè)適應(yīng)癥，以及百時(shí)美施貴寶的納武利尤單抗的一個(gè)適應(yīng)癥。

此前，3月早些時(shí)候，百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、默沙東和羅氏四家公司其實(shí)已經(jīng)與FDA達(dá)成協(xié)議、宣布撤銷(xiāo)了另外四個(gè)新適應(yīng)癥的加速審批，撤銷(xiāo)原因是確證性試驗(yàn)不符合上市后要求（PMR）。

6月18日，F(xiàn)DA 發(fā)布首份患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)在監(jiān)管決策中使用的評(píng)價(jià)報(bào)告。作為 2016 年《21 世紀(jì)醫(yī)藥法案》的一部分，第 3004 節(jié)要求FDA 需要在 2021 年、2026 年和 2031 年分別發(fā)布患者數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)報(bào)告。

報(bào)告指出，患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)該成為患者報(bào)告結(jié)局（PRO）和臨床結(jié)局評(píng)價(jià)（COA）的核心作用。這代表著，根據(jù)替代終點(diǎn)加速審批上市的腫瘤治療藥物們，將被要求進(jìn)行上市后的確證性實(shí)驗(yàn)，并隨時(shí)面臨撤市風(fēng)險(xiǎn)。

2021年12月8日，F(xiàn)DA發(fā)布了《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》指南草案。當(dāng)然，都是為了在藥品上市后能繼續(xù)觀察、研究，且最重要也最關(guān)鍵地——進(jìn)行監(jiān)管。

04“秋后算賬”，但有分寸

中國(guó)藥企能否真的如Pazdur所說(shuō)，以大量低價(jià)打入美國(guó)市場(chǎng)？只要免疫治療還處在技術(shù)前沿，就很難。

FDA“有形的手”再收緊，也不能干預(yù)市場(chǎng)價(jià)格，尤其是對(duì)創(chuàng)新藥市場(chǎng)。從K藥、O藥上市至今，腫瘤免疫治療藥物價(jià)格之昂貴，未有變動(dòng)。

FDA心臟病、血液、內(nèi)分泌和腎臟病學(xué)辦公室主任Ellis Unger認(rèn)為，假設(shè)一個(gè)藥具有臨床獲益的可能性為 70%，那么該路徑中獲批的藥物中有30% 就應(yīng)該退出市場(chǎng)。但想要求藥物撤市，實(shí)際上很難，因?yàn)镕DA無(wú)法主導(dǎo)市場(chǎng)決策。

某種程度上，確證性審查大會(huì)、撤市和新指南的出臺(tái)，都是FDA應(yīng)對(duì)市場(chǎng)“內(nèi)卷”問(wèn)題作出的專(zhuān)業(yè)性努力。圍繞專(zhuān)業(yè)性做文章，基本是其能做出的最大努力。

對(duì)FDA來(lái)說(shuō)，只有在保證專(zhuān)業(yè)性的情況下，新藥才可申請(qǐng)加速批準(zhǔn)。從1982年開(kāi)始設(shè)立新藥加速審批途徑至今，F(xiàn)DA藥物審評(píng)時(shí)間從20世紀(jì)80年代審評(píng)時(shí)間接近3年，下降到現(xiàn)在的1年左右，效果顯著。不過(guò)，創(chuàng)新藥研發(fā)從臨床試驗(yàn)到正式批準(zhǔn)上市的總平均時(shí)間，并無(wú)顯著變化，也就是說(shuō)開(kāi)發(fā)難度不降反增。[5]

越快速的審批通道，對(duì)藥物臨床數(shù)據(jù)的要求也越高。比如突破性療法認(rèn)證（即BTD），要求藥物在一開(kāi)始臨床試驗(yàn)階段就證明，藥物能在一個(gè)或多個(gè)有臨床意義的指標(biāo)上，較現(xiàn)有療法有顯著改善。如果一個(gè)藥物申請(qǐng)突破性藥物失敗，F(xiàn)DA不會(huì)將取消其快速通道認(rèn)定程序，研發(fā)單位需要重新申請(qǐng)。

迄今為止，百時(shí)美施貴寶的Opdivo獲得10項(xiàng)BTD認(rèn)證，默沙東的Keytruda則獲得9項(xiàng)BTD認(rèn)證，領(lǐng)跑群雄。但FDA對(duì)上述藥物的確證性審查并未“仁慈”。上文審查大會(huì)中審核的6個(gè)適應(yīng)癥中，有2個(gè)已經(jīng)被撤銷(xiāo)。

所以，盡管工商業(yè)界對(duì)FDA的監(jiān)管有不同看法，但對(duì)其專(zhuān)業(yè)能力卻一致認(rèn)同。許多FDA審查員是碩士或博士學(xué)位，擁有“醫(yī)生、律師、分析師、科學(xué)家”等多重身份，或在大學(xué)或科研機(jī)構(gòu)兼任教授。

默克公司的一位負(fù)責(zé)人曾表示：“我們雖然不一定認(rèn)同F(xiàn)DA的決定，但我們一定尊重FDA的決定?！?/p>

當(dāng)然，就算沒(méi)有確證性審查趨嚴(yán)，藥企名正言順的“排列組合”戲法，也已經(jīng)要玩到極限了。

以信達(dá)生物此次頗受爭(zhēng)議的信迪利單抗為例，其申請(qǐng)的是信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線(xiàn)治療。

這個(gè)適應(yīng)癥簡(jiǎn)直是大中之大——首先，肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)病率也是世界第二；其次，非小細(xì)胞肺癌患者大約占全部肺癌患者的80%至85%；最后，美國(guó)2021年全年超250億美元的PD-1銷(xiāo)售額中，約有60%來(lái)自非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，且主要是在一線(xiàn)治療。

以再生元為例。其Libtayo同樣申請(qǐng)了在非小細(xì)胞癌癥一線(xiàn)治療為例，它們需要對(duì)抗的是默沙東、百時(shí)美施貴寶和羅氏。據(jù)業(yè)內(nèi)人士轉(zhuǎn)載，華爾街著名分析機(jī)構(gòu)SVB Leerink分析師預(yù)測(cè)，Libtayo即使獲批非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)，其在所有PD-1/PD-L1市場(chǎng)中的份額永遠(yuǎn)不會(huì)超過(guò)5%。

飽和狀態(tài)下，市場(chǎng)自有其生態(tài)模式。越廣譜、越早上市的藥品（如默沙東K藥）占商業(yè)保險(xiǎn)支付比例越大，與保險(xiǎn)支付方的關(guān)系也更緊密。廣譜免疫治療藥物往往能提供更高比例的回扣，形成“回扣墻”，在產(chǎn)業(yè)鏈中下游均形成某種程度上的壟斷。

盡管包括恒瑞在內(nèi)一眾中國(guó)創(chuàng)新藥企都選擇從大適應(yīng)癥入手，但這也許并非好事。想要與占盡先機(jī)的廣譜免疫治療藥物競(jìng)爭(zhēng)，除開(kāi)價(jià)格壁壘不談，在臨床頭對(duì)頭試驗(yàn)中證明“me-better”甚至“the best”其實(shí)相當(dāng)困難。

而冷門(mén)適應(yīng)癥沒(méi)有成熟案例可復(fù)制，做起來(lái)可能更難。這種情況下，除了追求“the best”，“me-too”甚至“me-worse”看不到未來(lái)，所謂的價(jià)格戰(zhàn)便無(wú)從談起。

“中國(guó)目前大多處于中度創(chuàng)新的創(chuàng)新藥企，還是要擁抱國(guó)內(nèi)市場(chǎng)?！币晃会t(yī)藥板塊分析師表示，盲目“出?！钡南聢?chǎng)只能是“賠本賺吆喝”?？芍袊?guó)的藥物評(píng)審和審批制度也趨于嚴(yán)格。

2021年7月2日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)審批中心（CDE）下發(fā)《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，特別針對(duì)腫瘤藥物提出與最新治療方案的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，并闡明產(chǎn)品商業(yè)化差異性。

如此看來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥企好像進(jìn)退兩難起來(lái)。但這個(gè)“難”，本就是創(chuàng)新的奧義。

中國(guó)創(chuàng)新藥“me-too”困境，是冰凍三尺、非一日之寒——企業(yè)不改把創(chuàng)新扭曲成看似容易的仿制熱，因?yàn)椤按钨J危機(jī)”的泡沫終會(huì)破滅。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局長(zhǎng)畢井泉告訴《財(cái)健道》：“需要把評(píng)審中心（CDE）做大做強(qiáng)，鼓勵(lì)真正的創(chuàng)新?！?/p>

這需要長(zhǎng)期耐心的大量投入，其中包含制度、資金和社會(huì)理念等多方面涵養(yǎng)。持續(xù)多年，才有可能找到一棵真正創(chuàng)新的萌芽。

（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員）

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參考資料【1】Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and Biologics: A Review. JAMA Oncol. 2018;4(6):849–856. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5618【2】Julia A. Beaver,M.D.,and Rechard Pazdur,M.D.:The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development.(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2116863)【3】Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Assessment of the Clinical Benefit of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA Intern Med. 2019;179(7):906–913. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0462【4】Mostaghim S R, Gagne J J, Kesselheim A S. Safety related label changes for new drugs after approval in the US through expedited regulatory pathways: retrospective cohort study BMJ 2017; 358 :j3837 doi:10.1136/bmj.j3837

【5】柏林,范平安,史錄文,陳敬.從美國(guó)1985—2019年新藥批準(zhǔn)情況看新藥研發(fā)和審批趨勢(shì)[J].中國(guó)新藥雜志,2021,30(20):1830-1835.