文 | 氨基觀察
時至今日,痛經(jīng)依然沒有對癥的藥物可用。
盡管在社會觀念中,痛經(jīng)被視為女性的尋常之痛。很多女性選擇忍一忍或是止痛藥來熬過經(jīng)期疼痛,也很少有人為此特地就醫(yī)。
然而,痛經(jīng)并非總是無害的,這種隱忍有可能埋藏著極大隱患。
痛經(jīng),尤其嚴(yán)重的痛經(jīng),很可能是一種病——子宮內(nèi)膜異位癥。子宮內(nèi)膜異位癥遠(yuǎn)不止痛經(jīng)那么簡單,不僅可以侵襲周圍組織和其他器官,導(dǎo)致復(fù)雜的癥狀,還容易在治療后反復(fù)發(fā)作,直到絕經(jīng)后才能緩解,給患者帶來無盡的痛苦折磨,甚至被叫做“不死的癌癥”。
在這背后,原因固然是多方面的。比如,錯誤的、固化的社會觀念;比如無論患者還是醫(yī)護(hù)人員,對子宮內(nèi)膜異位癥均缺乏早診斷、早治療的意識;最重要的是,由于缺錢、缺數(shù)據(jù)等種種原因,藥企鮮少踏足這一領(lǐng)域,這也導(dǎo)致臨床上一直缺乏有效治療手段。
子宮內(nèi)膜異位癥的處境,或許也只是萬千疾病中的冰山一角,這也是科技進(jìn)步昌明下的陰暗面。
而這種錯綜復(fù)雜的局面,也很難在一夕之間得到徹底扭轉(zhuǎn)。
但是,我們依然保持期待。當(dāng)越來越多女性意識到不舒服需要被看見,當(dāng)子宮內(nèi)膜異位癥逐步得到重視,新的變化就將孕育而生。
01 “不死的癌癥”
子宮內(nèi)膜異位癥,是一種由子宮內(nèi)膜脫離正常位置生長而引起的疾病。
簡單來說,子宮內(nèi)膜細(xì)胞原本是“居住”在宮腔內(nèi)黏膜層上,在雌、孕激素的調(diào)控下發(fā)生周期性的改變。它可能會定期脫落,混跡于經(jīng)血排出體外,也可能會成為受精卵發(fā)育的溫床。
但是,部分“叛逆”的子宮內(nèi)膜逃離了宮腔,在盆腔腹膜、卵巢、子宮表面以及宮骶韌帶等部位“安營扎寨”,引發(fā)一系列不適癥狀以及不良后果。
作為內(nèi)異癥最主要的臨床表現(xiàn),痛經(jīng),就是身體發(fā)出的求救信號。
當(dāng)然,子宮內(nèi)膜異位癥遠(yuǎn)不止痛經(jīng)那么簡單,不僅可以侵襲周圍組織和其他器官,導(dǎo)致復(fù)雜的癥狀,還容易在治療后反復(fù)發(fā)作,直到絕經(jīng)后才能緩解。這種野蠻生長、難以根治的特性,以及它帶給患者的痛苦折磨,讓其被叫做“不死的癌癥”。
作為一種復(fù)雜的疾病,子宮內(nèi)膜異位癥影響著全球許多婦女。有流行病學(xué)調(diào)查顯示:約10%的生育期女性患有子宮內(nèi)膜異位癥,世界范圍內(nèi)的患病人數(shù)可能接近甚至超過2億,亞洲的發(fā)病人數(shù)超過其他各大洲的總和。
真實的數(shù)據(jù)可能會更高。世界衛(wèi)生組織的子宮內(nèi)膜異位癥專題中提到,一些地區(qū)的公眾和部分醫(yī)務(wù)人員缺乏對子宮內(nèi)膜異位癥早診斷、早治療的意識,很多人都以為痛經(jīng)、盆腔痛是必須忍耐的正常過程,因此耽誤了及早就醫(yī)和診療。
患者層面也是如此,對痛經(jīng)重視不足,也是導(dǎo)致內(nèi)異癥延遲確診的重要原因。
此外,內(nèi)異癥的延遲確診,也與其缺乏有效的無創(chuàng)性診斷方法有關(guān)。以往臨床上,通常只能借助腹腔鏡手術(shù)直接觀察子宮內(nèi)的組織來診斷。這種方式雖被視為內(nèi)異癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但卻會造成創(chuàng)傷,成本太大。
此外,超聲檢查雖然也是內(nèi)異癥的主要檢查手段,但其準(zhǔn)確度有限;另一種診斷方式是婦科查體(雙合診、三合診),能夠根據(jù)病變的位置準(zhǔn)確識別內(nèi)異癥,尤其是深部浸潤型內(nèi)異癥。
然而,查體的結(jié)果與醫(yī)師的經(jīng)驗、檢查技巧有很大關(guān)系,并非所有醫(yī)生都能熟練掌握。
02 研究負(fù)循環(huán)
時至今日,尚沒有徹底治愈子宮內(nèi)膜異位癥的辦法,所有的治療手段大都是為了控制或緩解癥狀。最常見的就是服用止痛藥,以及激素類避孕藥物等抑制病灶發(fā)展,嚴(yán)重的情況可能要轉(zhuǎn)向手術(shù),切除子宮內(nèi)膜異位癥引起的病變,甚至完全切除子宮。
通常情況下,患者規(guī)模龐大、治療手段匱乏,意味著商業(yè)化前景廣闊,往往會吸引藥企的研發(fā)布局。但這一點,在子宮內(nèi)膜異位癥這里,似乎并不成立。
一方面,在任何條件下,開發(fā)藥物都不是一件容易的事。尤其是當(dāng)對疾病沒有很好的了解時,這個過程會更加困難。
至今,子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚未明確。
醫(yī)學(xué)界有一些理論能部分解釋子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生,最流行的理論是1927年Sampson 提出的種植學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為是宮腔內(nèi)的子宮內(nèi)膜漂流到其他部位并種植了下來,形成了內(nèi)異癥的病灶。
圍經(jīng)期的腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn),90%的女性都有經(jīng)血逆行的現(xiàn)象,但發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥的只是很少一部分人。這意味著除了內(nèi)膜的遷移之外,或許還有其他因素參與了病灶的形成,如基因突變、免疫功能改變、內(nèi)分泌信號異常等。
換句話說,即便有些理論看起來很合理,也仍然無法解釋很多問題,這使得子宮內(nèi)膜異位癥的成因至今尚未明晰,自然也難以根據(jù)病因采取相應(yīng)的預(yù)防治療措施。
另一方面,信息赤字,是相關(guān)藥物研發(fā)匱乏的關(guān)鍵原因。
研究人員有時會使用生物庫——從組織、血液和DNA樣本中收集醫(yī)學(xué)和生物數(shù)據(jù)——來識別疾病的分子標(biāo)志物,或開發(fā)有效的診斷方法。如果由政府資助的項目收集,數(shù)據(jù)通常會發(fā)布或提供給科學(xué)家,為藥物研究提供了起點。
但是,按照貝勒醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科副教授兼臨床醫(yī)生Baburek和Joseph Nassif的說法,這種資源在子宮內(nèi)膜異位癥中十分有限。當(dāng)然,改變正在發(fā)生,美國正在試圖為所有患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者做一個數(shù)據(jù)庫。
事實上,這種信息不足根深蒂固。90年代末,F(xiàn)DA還建議將育齡婦女排除在參加第1階段和第2階段臨床試驗之外,即使她們使用的是避孕藥具。這些政策是為了應(yīng)對藥物沙利度胺引起的出生缺陷而制定的。
1993年的一項法律要求將婦女和少數(shù)民族納入美國國家衛(wèi)生研究院資助的臨床研究中,但是阻止婦女參與試驗的效果,一直延續(xù)到今天。
2022年的一項研究發(fā)現(xiàn),在2016年至2019年期間,美國進(jìn)行的藥物和醫(yī)療設(shè)備第1至第3階段試驗的參與者中,女性占41%。與女性在心臟病和精神障礙等一些疾病中占總患者人口的比例相比,女性參與臨床的代表性遠(yuǎn)不足。
這些研究差距以及它們可能造成的臨床信息、資源不足,最終使女孩、婦女處于“巨大劣勢”。
這讓事情陷入了一個負(fù)循環(huán),盡管這種疾病很普遍,但人們對它了解甚少。
03 藥企的撤退
當(dāng)然,一切的根源或許還要指向,錢。子宮內(nèi)膜異位癥研究資金非常不足,藥企也很少涉足這一領(lǐng)域。
事實上,與其他藥物研發(fā)領(lǐng)域相比,女性健康仍然資金不足。對美國國立衛(wèi)生研究院支持的研究的分析發(fā)現(xiàn),主要影響男性的疾病獲得了更多的資金。主要影響獲得投資的婦女的疾病通常在腫瘤學(xué)領(lǐng)域,如乳腺癌和卵巢癌以及生殖醫(yī)學(xué)。
硅谷銀行的數(shù)據(jù)則顯示,2019年,美國和歐洲在3225筆生物制藥交易中投資了1220億美元,這其中,只有13億美元投資于女性健康生物制藥公司。
缺乏資金,是導(dǎo)致生物技術(shù)公司停止研究候選藥物或優(yōu)先考慮其他項目的主要原因。
與此同時,龐大的未滿足的臨床需求,與最終的商業(yè)回報不成正比,也極大地影響著藥企的投入熱情。
最初被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的激素療法Lupron Depot,在美國被批準(zhǔn)用于控制與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛。
過去十年里,F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了另外兩種用于子宮內(nèi)膜異位癥疼痛管理的產(chǎn)品:2018年的艾伯維的Orilissa,以及2022年的輝瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。
然而,這些藥物的價格很高,Orilissa和Myfembree每月按各自的標(biāo)價計算超過1000美元。它們也無法從根源解決疾病,且由于有可能降低骨密度,最多只能使用兩年。
正因此,Orilissa和Myfembree的銷售額并不理想。其中,Orilissa在獲批三年后,艾伯維還曾試圖出售該藥物所在的婦女保健單位,但交易并未實現(xiàn)。這款藥物的銷售額也不再單獨報告,而是與艾伯維財報中的“其他關(guān)鍵產(chǎn)品”一起匯總。
艾伯維上一次報告Orilissa的凈收入是在2021財年,當(dāng)時其在美國的銷售額是1.39億美元。
即使是大藥企,出于回報的考慮也不得不轉(zhuǎn)而追求其他領(lǐng)域:拜耳曾是婦女健康領(lǐng)域的主要參與者,去年它表示將把重點從婦女健康轉(zhuǎn)移到免疫學(xué)、罕見疾病和神經(jīng)學(xué)。
拜耳長期以來一直在銷售一種名為Visanne的激素藥物,用于治療子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛。其還與美國和英國的研究人員合作,幫助識別了可能與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的炎癥基因。拜耳發(fā)言人表示,雖然這一發(fā)現(xiàn)似乎指向了可能的非激素藥物靶點,但進(jìn)一步的研究“最終并沒有推進(jìn)開發(fā)”。
根據(jù)路透社的報道,原因是拜耳在女性健康領(lǐng)域的總體工作,“沒有達(dá)到預(yù)期”。
04 總結(jié)
子宮內(nèi)膜異位癥的處境,或許也只是萬千疾病中的冰山一角。
畢竟,人體是神秘而又復(fù)雜的組織,而相關(guān)疾病機(jī)制、臨床數(shù)據(jù)的缺失,更是讓我們對眾多疾病的認(rèn)識依然匱乏,這也是科技進(jìn)步昌明下的陰暗面。
加上固有、錯誤的疾病社會認(rèn)知,也會進(jìn)一步阻礙新的變化發(fā)生。
但是,我們?nèi)砸3制诖4煺酆惋L(fēng)險一直都是新藥研發(fā)路上的??停@并不會改變新藥向前的趨勢。開創(chuàng)性的研究往往是技術(shù)觸發(fā)點,導(dǎo)致了新藥研究的爆炸式增長。
無論子宮內(nèi)膜異位癥還是其他亟需新的治療手段的疾病,都在等待這樣一個觸發(fā)點。