界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

12月16日，跨國藥企（MNC）禮來和國內(nèi)創(chuàng)新藥公司信達(dá)生物的合作再有進(jìn)展。

雙方宣布，信達(dá)生物獲得禮來非共價(jià)可逆BTK抑制劑匹妥布替尼（商品名：捷帕力）在中國大陸的商業(yè)化權(quán)益。按合作協(xié)議，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的進(jìn)口、銷售、推廣和分銷工作；禮來將負(fù)責(zé)其研發(fā)和上市后醫(yī)學(xué)事務(wù)相關(guān)工作。

實(shí)際上，本次授權(quán)是雙方在2022年3月合作的延續(xù)和最終落地。當(dāng)時(shí)，禮來授予信達(dá)生物其雷莫西尤單抗、塞普替尼兩個(gè)產(chǎn)品在國內(nèi)獲批后的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，一同授予的還有匹妥布替尼未來在國內(nèi)商業(yè)化權(quán)益的優(yōu)先談判權(quán)。

在前兩個(gè)產(chǎn)品達(dá)到相應(yīng)注冊條件后，信達(dá)生物將支付4500萬美元首付款。不過本次，雙方未進(jìn)一步披露信達(dá)獲得匹妥布替尼國內(nèi)商業(yè)化權(quán)益的交易金額。

具體到產(chǎn)品上，匹妥布替尼是全球第六、國內(nèi)第五款BTK抑制劑，也是首款第三代產(chǎn)品。其分別于2023年1月在美、2024年10月在國內(nèi)獲批，單藥用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療（含BTK抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者。

此前，該品種上已先后獲批了第一代產(chǎn)品伊布替尼（強(qiáng)生/艾伯維），第二代產(chǎn)品阿可替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟(jì)神州）、奧布替尼（諾誠健華）。

這其中不乏里程碑式的大單品。如FIC（同類首創(chuàng)）產(chǎn)品伊布替尼在2021年創(chuàng)下近百億美元的年銷售額峰值。澤布替尼2019年成功出海美國，2023年全球銷售額約13億美元，成為首款國產(chǎn)“十億美元分子”。

而縱觀前述產(chǎn)品，它們的首發(fā)適應(yīng)證均為MCL，再開拓到更核心的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）市場，并由后線推至前線治療。

匹妥布替尼的開發(fā)思路也是同樣。2023年12月，該藥還在美再次獲得加速批準(zhǔn)，用于治療CLL/SLL成人患者。這些患者既往接受過至少二線包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑在內(nèi)的治療。

不過，匹妥布替尼的差異化設(shè)計(jì)在于與BTK的結(jié)合方式上，從而解決了前代產(chǎn)品的耐藥問題。

具體來說，前兩代BTK抑制劑均與BTK活性位點(diǎn)C481殘基共價(jià)不可逆結(jié)合。長期用藥后，半胱氨酸（C）有突變成絲氨酸（S）的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致結(jié)合能力下降，產(chǎn)生耐藥性。

這類耐藥患者無法通過貫序使用同類共價(jià)BTK抑制劑獲益，且預(yù)后較差。匹妥布替尼與BTK的結(jié)合則不依賴C481，而是形成氫鍵與BTK蛋白非共價(jià)可逆結(jié)合，由此可以用于這類耐藥患者的后續(xù)治療。

因而在全球范圍內(nèi)，當(dāng)伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼三者在前線治療上激戰(zhàn)時(shí)，匹妥布替尼當(dāng)下的價(jià)值主要定位在后線治療上。2023年上市首年、2024年上半年，匹妥布替尼銷售額分別為7500萬美元、1.42億美元。

另據(jù)禮來2024年三季報(bào)資料，公司已開展4項(xiàng)針對CLL/SLL、1項(xiàng)針對MCL的臨床3期試驗(yàn)，包括以單藥和聯(lián)用方式探索匹妥布替尼在前線治療中的潛力。這或也是本次合作中，禮來仍要負(fù)責(zé)該藥研發(fā)工作的原因。

另從合作雙方看，禮來和信達(dá)可以說是牽手十年的老朋友。早在2015年3月，雙方就達(dá)成合作，在國內(nèi)共同開發(fā)PD-1信迪利單抗在內(nèi)的腫瘤藥物。

至今，信達(dá)和禮來合作五次。除前述兩次外，還包括2015年10月，雙方新增三款雙抗在全球的開發(fā)合作；2019年8月，信達(dá)引進(jìn)禮來的GCG/GLP-1藥物瑪仕度肽在國內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益；2020年8月，禮來獲得信迪利單抗的海外權(quán)益，計(jì)劃在美申報(bào)。

而這五次合作也各有成敗。

其中，信迪利單抗、雷莫西尤單抗、塞普替尼、匹妥布替尼等產(chǎn)品先后在國內(nèi)獲批上市，前者還成為信達(dá)在腫瘤領(lǐng)域的基石產(chǎn)品?，斒硕入模p重適應(yīng)證）也預(yù)計(jì)于在2025年獲批，信達(dá)將借該產(chǎn)品在代謝領(lǐng)域打開局面，并沖擊2027年200億元營收的目標(biāo)。

但另一方面，圍繞PD-1的三款合作雙抗到2022年在信達(dá)生物管線中全部消失。信迪利單抗也于2022年初被美國食藥監(jiān)局（FDA）拒絕。此后，該產(chǎn)品在國內(nèi)的商業(yè)化工作也開始由信達(dá)生物自己來做。

從信達(dá)生物的角度看，頻頻與禮來牽手、合作開發(fā)產(chǎn)品、幫忙賣貨，一方面可以獲得現(xiàn)金流、豐富自身管線。以血液瘤為例，信達(dá)生物此前已布局了信迪利單抗（禮來，括號內(nèi)為共同開發(fā)方，下同）、利妥昔單抗（禮來）、奧雷巴替尼（亞盛醫(yī)藥）、伊基奧侖賽注射液（馴鹿生物）等產(chǎn)品。

另一方面，這也可見MNC認(rèn)可其開發(fā)和商業(yè)化能力。實(shí)際上，隨著國內(nèi)biotech發(fā)展，頭部公司從產(chǎn)品研發(fā)階段走到商業(yè)化階段，部分自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的公司已經(jīng)能靠商業(yè)化能力本身變現(xiàn)。除代理禮來的數(shù)款產(chǎn)品外，信達(dá)還代理了奧賽康的三代肺癌藥利厄替尼。

與之類似的還有艾力斯引進(jìn)加科思的戈來雷塞、JAB-3312，代理銷售基石藥業(yè)的普拉替尼。另據(jù)時(shí)代周報(bào)，百濟(jì)神州中國商業(yè)化團(tuán)隊(duì)在外部的定位也是做腫瘤領(lǐng)域的平臺型公司，為初創(chuàng)藥企、中小型外企甚至是頭部跨國藥企提供服務(wù)。