文｜動脈網(wǎng)
曾經(jīng)輕松坐擁上億患者的玻璃酸鈉滴眼液，業(yè)績開始扶不住了。數(shù)據(jù)顯示，2020年以來，玻璃酸鈉滴眼液在院內(nèi)的銷售額持續(xù)走低，尤其是在被納入醫(yī)保后，玻璃酸鈉滴眼液的銷售額更是急轉(zhuǎn)直下。
如今，玻璃酸鈉滴眼液可謂內(nèi)憂外患。一邊是環(huán)孢素滴眼液橫掃海外干眼病市場后，開始席卷到國內(nèi)。另一邊是各大藥企頻頻下注，干眼病幾乎成為兵家必爭之地，新機制治療藥物不斷取得臨床試驗的突破進展。
一代神藥
在所有的干眼癥藥物中，玻璃酸鈉滴眼液是人們最熟悉的一類。
有研究數(shù)據(jù)顯示，玻璃酸鈉眼用制劑是我國醫(yī)院市場銷售規(guī)模最大的干眼癥眼藥水，市場占比超25%。早在2018年，玻璃酸鈉滴眼液在我國終端銷售額就突破了10億元，2019年到達銷售峰值12億元。其中，國內(nèi)玻璃酸鈉滴眼液市場長期被德國悟茲法姆藥業(yè)、日本參天制藥等海外藥企占據(jù)，份額占比超8成。除此之外，珠海聯(lián)邦、齊魯制藥、江西珍視明藥業(yè)等國內(nèi)藥企開發(fā)的玻璃酸鈉滴眼液，也占有一定的市場份額。
2020年以來，玻璃酸鈉滴眼液的銷售額雖然仍保持在10億元以上，但已經(jīng)呈現(xiàn)明顯的下滑趨勢。2021年5月，玻璃酸鈉滴眼液藥被納入第四批集采品種。到2022年上半年，玻璃酸鈉滴眼液的終端銷售額同比下滑超30%。
玻璃酸鈉滴眼液一度統(tǒng)治干眼癥用藥市場的背后，是在臨床實踐中，干眼癥診療的規(guī)范程度仍有待提升。
所謂干眼癥，是指眼表失去了淚膜的保護，直接暴露在外界刺激下，往往會產(chǎn)生眼部干澀感、燒灼感、異物感、針刺感、眼癢、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等癥狀。在眼球表面，有一層淚膜，每次眨眼，就會有新的淚膜形成，均勻覆蓋在眼表。而一旦淚膜的質(zhì)或量或液體動力學異常，就可能會出現(xiàn)各種眼部不適癥，甚至視功能障礙。
作為一種慢性眼表疾病，干眼癥形成的原因有很多?？傮w而言，瞼板腺功能障礙造成油脂層減少，導致淚膜蒸發(fā)過快，是造成干眼癥最直觀的因素。比如，長時間凝視電子屏幕，或者生活在大風、空氣過于干燥的環(huán)境中，都有可能干眼癥。
在所有的眼科疾病中，干眼癥是發(fā)病率第二高的一類。發(fā)病率最高的是近視，而近視的治療手段以器械為主。數(shù)據(jù)顯示，干眼癥患者約占眼科就診患者的60%以上，但有臨床醫(yī)生表示，干眼癥就診率很低，僅5.38%。
臨床上，滴人工眼液是干眼癥治療首選的給藥形式。人的眼睛是一個復雜的穩(wěn)態(tài)器官，由于血-房水屏障的存在，藥物很難通過全身給藥進入眼表組織。因此，現(xiàn)階段，市場上90%的眼用制劑均是直接作用于眼部的局部給藥形式。而干眼癥作為一種眼表疾病，往往需要長期治療才能重建和維持眼表系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。
干眼癥的分類及治療方式 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開資料整理
盡管對于不同類型和階段的干眼癥，臨床指南給出了明確的差異化治療方案，但在國內(nèi)的臨床實踐中，原本被定義為輕度干眼癥患者用藥的人工淚液，幾乎被用于任何階段的干眼癥患者。其中，最常見的人工淚液，即玻璃酸鈉滴眼液。
通常，人工淚液采用等滲或低滲滴眼液的形式，可以潤滑眼球、增加眼表潤濕度、稀釋炎癥因子、降低淚膜滲透壓等。不過，包括玻璃酸鈉滴眼液在內(nèi)的人工淚液，療效都十分有限，患者用藥的依從性也不高，對于干眼癥流行的控制效果并不明顯。
闖入者席卷而來
近年來，玻璃酸鈉玻璃酸鈉滴眼液的市場地位岌岌可危。其中，最大的威脅來自環(huán)孢素滴眼液。
與玻璃酸鈉滴眼液主要通過潤滑眼球，來緩解干眼癥癥狀不同，環(huán)孢素滴眼液的作用原理，促進淚液的生成。具體而言，環(huán)孢素滴眼液是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑免疫抑制劑，選擇性及可逆性地抑制T淋巴細胞的功能，并能抑制包括白細胞介素-2在內(nèi)的淋巴因子的生成和釋放，抑制NK細胞的殺傷活力，可作為局部免疫調(diào)節(jié)劑用于干燥性角膜結(jié)膜炎引起的眼炎癥使得淚液分泌收到抑制的患者，從而促進淚液的生成。環(huán)孢素滴眼液治療干眼的藥物濃度為0.05%~1.00%，使用頻率多為每天2次。在國外，環(huán)孢素是最常見的干眼癥藥物。
2002年，全球首款環(huán)孢素滴眼液獲批上市。美國艾爾建(Allergan)研發(fā)的環(huán)孢素滴眼液Restasis，被FDA批準用于中重度干眼病治療的藥物是。在Restasis上市后的十余年間，一直沒有干眼癥新藥獲批上市。Restasis的銷售額也一路走高，2019年，Restasis在美國銷售額達到11.88億美元，此后的峰值年銷售額更是達到近15億美元，成為眼科用藥中一個現(xiàn)象級的存在。
Restasis的大賣，將環(huán)孢素滴眼液的開發(fā)推向高潮。
2015年，日本參天維卡思 （環(huán)孢素滴眼液（III）），在歐洲上市。2022年5月，這款藥物獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的正式批準，在國內(nèi)上市，用于治療4歲及以上兒童和青少年的嚴重性春季角結(jié)膜炎。2018年，印度太陽藥業(yè)開發(fā)的環(huán)孢素Cequa在美國獲批上市，成為FDA批準的首款膠束型滴眼液。2023年6月8日，Novaliq宣布FDA批準0.1%的VEVYE （CyclASol）用于治療干眼病的體征和癥狀，VEVYE 是第一種也是唯一一種用于治療干眼癥體征和癥狀的環(huán)孢素溶液。
仿制藥方面，環(huán)孢素的開發(fā)競爭也十分激烈。2022年2月，F(xiàn)DA批準上市了Restasis的首個仿制藥，即Mylan的環(huán)孢素眼用乳劑0.05%。此外，梯瓦制藥、輝瑞、Akorn等9家藥企都在推進Restasis仿制藥上市。
在國內(nèi)，包括環(huán)孢素在內(nèi)的干眼癥新藥，已經(jīng)對玻璃酸鈉滴眼液形成了圍剿之勢。
現(xiàn)階段，國內(nèi)獲批上市的環(huán)孢素滴眼液只有2款。除了前文提到的日本參天維卡思 外，2020年6月，興齊眼藥研發(fā)的干眼癥治療藥物0.05%環(huán)孢素滴眼液（II）（茲潤 ）獲國家藥監(jiān)局批準上市，用于與角結(jié)膜干燥癥相關的眼部炎癥所導致的淚液生成減少癥狀，成為國內(nèi)首家獲批上市的干眼癥眼用制劑。
此外，更多的國內(nèi)藥企，則通過授權合作的方式，正大力引進海外暢銷的干眼癥新藥。
2019年6月，太陽制藥將Cequa 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化授權給了康哲藥業(yè)。不過，在2021年5月，太陽制藥在美國主動召回一批0.09%環(huán)孢素滴眼液，基于此，康哲藥業(yè)決定主動暫停中國III期橋接試驗，待收到符合公司質(zhì)量要求的新批次試驗用產(chǎn)品后，再啟動橋接試驗。
2019年11月，恒瑞醫(yī)藥從Novaliq公司獲得CyclASol中國獨家授權，代號為SHR8028。2021年3月在中國進行3期研究。2024年3月20日，恒瑞醫(yī)藥宣布，SHR8028的藥品上市許可申請已獲NMPA受理，申請上市的適應癥為：治療干眼的體征和癥狀，希望能夠早日在國內(nèi)上市。
國產(chǎn)方面，兆科眼科的環(huán)孢素A眼用凝膠為公司自研的2.2類改良型新藥，目前新藥上市申請已于2022年6月8日獲國家藥監(jiān)局CDE受理。該藥2023年1月陸續(xù)通過國家藥監(jiān)局的藥品注冊及臨床試驗現(xiàn)場核查，并通過廣東省藥品監(jiān)督管理局的GMP符合性檢查，向著最終注冊及商業(yè)化邁進。該藥如果上市，也將是興齊眼藥的強勢競爭對手。
在環(huán)孢素滴眼液的合圍之下，玻璃酸鈉滴眼液的市場地位已然岌岌可危。那么，環(huán)孢素滴眼液又可以穩(wěn)坐干眼癥藥物的江山嗎？
等待新霸主
實際上，還沒有一款藥物，可以長期占據(jù)干眼癥用藥的榜首。這也是越來越多MNC、Biotech都愿意在這一賽道落子的重要原因。
前文提到，全球干眼癥患者人數(shù)眾多。隨著電子產(chǎn)品在日常生活中的應用普及，干眼癥的發(fā)病率還在持續(xù)上升，這種原本被認為是老年病的眼疾，已經(jīng)開始在中青年人群中爆發(fā)。
干眼癥流行病學調(diào)查顯示，全球干眼癥患者3.44億，占眼科門診人次的30%，每年10%增長。在國內(nèi)，根據(jù)《中國干眼專家共識（2020年）》統(tǒng)計，我國干眼癥發(fā)病率約高達21%~30%。其中，各年齡段人群均有較高干眼癥患病率，其中21歲至50歲人群干眼癥發(fā)病率為22.5%，65歲以上人群干眼癥發(fā)病率為33.75%。
與此同時，治療干眼癥尚沒有一款長期行之有效的藥物。醫(yī)學上，對于干眼癥發(fā)病機制已經(jīng)頗完善，但能夠采用的干眼癥藥物，治療效果卻往往差強人意，玻璃酸鈉滴眼液、環(huán)孢素滴眼液都是如此。
背后的原因還是在于，眼睛的特殊結(jié)構對藥物制備技術提出了更高要求。首先，眼睛的眨眼反射、鼻淚管引流等作用使藥物在眼表的停留時間短、到達靶組織的藥物量低。其次，淚膜、角膜等特殊構造降低了藥物的滲透量。第三，滴眼液處方導致的限制，例如增粘劑容易出現(xiàn)視力模糊，防腐劑容易加重患者癥狀，患者對部分輔料耐受性差，局部不良反應發(fā)生率增加等。
現(xiàn)階段，針對干眼癥用藥的特點，多種藥物遞送系統(tǒng)的藥物陸續(xù)被開發(fā)出來。它們通常具備眼部滯留時間更長、生物利用度更高、安全更長效等特點。
2016年，武田制藥開發(fā)的LFA-1拮抗劑Xiidra滴眼液，獲FDA批準上市，用于治療干眼癥。2019年5月，諾華從武田制藥手中收購干眼癥藥物Xiidra的全球權益。2022年，Xiidra的銷售額達到4.87億美元，直接導致主要競爭對手Restasis的銷售額出現(xiàn)下滑。在國內(nèi)，箕星藥業(yè)引進的酒石酸伐尼克蘭鼻噴霧劑，在11月末獲批上市，成為國內(nèi)首個獲得批準的鼻用干眼治療藥物，也將對國內(nèi)傳統(tǒng)的干眼癥用藥市場形成沖擊。
部分進展較快的干眼癥新藥 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開渠道整理
當然，更重要的是，越來越多不同機制的干眼癥新藥密集進入臨床開發(fā)的中后期。比如，Regene Rxe開發(fā)的抗炎類干眼癥藥物胸腺肽β4，Alcon AGe開發(fā)的促粘蛋白粉密劑Icomucrete、Sylentis SA開發(fā)的生物新藥SYL1001、Senjue開發(fā)的SJP-0132等，都已經(jīng)進入III期臨床試驗階段。其中，眼下最重磅的干眼癥新藥，莫過于Aldeyrae開發(fā)的Reproxalap。
剛剛過去的11月，F(xiàn)DA正式接納Aldeyra申請審查其用于干眼癥的新藥Reproxalap，并指定2025年4月2日作為藥品評審的截止日期。作為這款藥物在美國市場的受權許可方，該消息一處，艾伯維公司的股價迎來六連漲。
Reproxalap是一款有潛力成為“first-in-class”的在研小分子促炎性活性醛類物質(zhì)（RASP）抑制劑，能降低RASP水平，達到抑制炎癥緩解癥狀的作用。據(jù)報道，Reproxalap已在2000多名患者中進行了研究，未觀察到明顯的臨床安全問題，輕度和短暫的滴注部位刺激是臨床試驗中最常見的不良事件。此前的臨床試驗顯示，Reproxalap與溶媒相比，可減少眼睛發(fā)紅并改善淚液產(chǎn)生，驗證了良好的耐受性與安全性。
伴隨更多干眼癥新藥上市，作為闖入者的環(huán)孢素滴眼液，或許也很快將迎來被圍剿的命運。但我們更樂于見到的，是在這個過程中，持續(xù)增長的全球干眼癥群體，能有更好的治療方案。