文｜動脈網(wǎng)
當(dāng)下，正值醫(yī)保結(jié)果出爐期，行業(yè)里充斥的也大多是“獲批”喜訊。比如剛剛單挑“藥王”成功的卡度尼利單抗和我國首個獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑奧雷巴替尼等多款重磅藥，均被納入此次醫(yī)保支付范圍。據(jù)官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計，今年共有91款新藥納入醫(yī)保，平均降價幅度為63%。
但這只是其中一面，相較于前兩年目錄外藥品專家評審?fù)ㄟ^率分別在70%和60%左右，今年“國談”專家審評通過率只有41.3%，這意味著大量藥物被攔在了醫(yī)保門外。而在這之中，當(dāng)屬CAR-T領(lǐng)域最“慘”，提交申請的四款產(chǎn)品阿基侖賽、瑞基奧侖賽、納基奧侖賽、澤沃基奧侖賽均未能進(jìn)入醫(yī)保，甚至在形式審查階段就已全部出局，連談判桌都沒坐上。
這還不是最尷尬的，據(jù)悉，今年已是CAR-T療法連續(xù)第四次沖刺醫(yī)保失敗。以復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液為例，作為我國首個獲批上市的CAR-T療法，從2021年初次申報開始，已連續(xù)四年止步于專家評審。而這種情況未來可能還將延續(xù)，據(jù)多位專業(yè)人士推測，CAR-T療法進(jìn)醫(yī)保至少還需要3-5年，甚至是更長的時間。
于是，兩個關(guān)鍵性疑問開始在行業(yè)里愈發(fā)響亮：一是CAR-T為何要擠破頭進(jìn)入醫(yī)保？二是其為何一直被擋在門外，甚至連周旋的資格都沒有？答案往往就藏在細(xì)微之處。
冷板凳，一坐就是四年
事實上，在四款CAR-T產(chǎn)品今年提交醫(yī)保申請的那一刻，行業(yè)里就已經(jīng)預(yù)判了其失敗的結(jié)果。這是因為在“五十萬不談，三十萬不進(jìn)”的國談隱形門檻之下，動輒百萬級的CAR-T實在是與“標(biāo)準(zhǔn)”相距甚遠(yuǎn)。
圖1.國內(nèi)已獲批6款CAR-T產(chǎn)品情況及售價
據(jù)動脈網(wǎng)觀察，目前我國已獲批的6款CAR-T療法中，最便宜的是合源生物旗下的納基奧侖賽注射液99.9萬元/針，最貴的是藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液129萬元/針，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽注射液今年8月獲批，雖然目前還尚未公布價格，但根據(jù)其在美國的定價46.5萬美元/針，預(yù)估其國內(nèi)定價不會低于120萬元/針，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了醫(yī)保的支付閾值。
圖2.2023年全國基本醫(yī)?；鹗罩闆r（單位：億元，圖源中國醫(yī)療保險）
再加上當(dāng)前醫(yī)?；饓毫^大，諸如此類的“天價藥”自然要排除在外。根據(jù)國家醫(yī)保局發(fā)布的《2023年醫(yī)療保障事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計快報》顯示，2023年我國醫(yī)?；鹂傮w收入和支出分別增加了7.9%和14.4%，支出增速遠(yuǎn)大于收入增速。這意味著，醫(yī)?；鹞磥韺⒚媾R巨大挑戰(zhàn)，當(dāng)前只能是“好鋼用在刀刃上”，像CAR-T療法這類高價藥不得不先讓路。
不過，“錢”并不是唯一原因，CAR-T難進(jìn)醫(yī)保還體現(xiàn)在其臨床的局限性上。據(jù)悉，目前國內(nèi)獲批的CAR-T療法主要是針對復(fù)發(fā)或難治性血液腫瘤患者，而根據(jù)公開數(shù)據(jù)，血液腫瘤占全球惡性腫瘤發(fā)病群體的比例僅為10%，并且在這10%中也并非都適用CAR-T，所以其市場需求極為有限。
這在實際臨床場景中也得到了驗證。以阿基侖賽為例，作為國內(nèi)首個獲批上市的CAR-T，在全面引人商保的前提下，上市4年也只覆蓋了700多位患者；而晚3個月上市的瑞基奧侖賽則更低，截至2023年總銷售額3.51億元，按其129萬元每針計算，用過的患者不到300人。這顯然與醫(yī)?！氨；尽钡奶匦圆幌嗥鹾?。
那么，為什么CAR-T這么貴，市場覆蓋率又為何這么低呢？這都得從它的“個性化”上來說。
據(jù)悉，目前已獲批上市的CAR-T均為自體CAR-T，自體CAR-T需要采集每一位患者體內(nèi)的T細(xì)胞，因此每個患者都需要一條單獨的生產(chǎn)線，制備完成后的產(chǎn)品也僅限于患者自身使用。而當(dāng)采集的患者T細(xì)胞運達(dá)產(chǎn)品制備基地后，需要經(jīng)過600多道工藝、20多位專業(yè)的制備工程師才能完成生產(chǎn)，并且還要通過嚴(yán)格的質(zhì)控及質(zhì)檢步驟。而在這個繁瑣的制備過程中，還涉及到較貴的進(jìn)口載體等材料，因此其成本非常高昂。根據(jù)國外研究顯示，每劑次CAR-T的生產(chǎn)材料成本約在4.3萬美元（約合人民幣31萬元）。
對此，某資深人士談道，“由于CAR-T細(xì)胞藥物的特殊性，目前的臨床制備技術(shù)無法脫離‘個體化’，而產(chǎn)品本身的生產(chǎn)成本也無法通過治療更多患者攤薄，再加之國內(nèi)環(huán)境尚不足以支撐分段生產(chǎn)，制備成本當(dāng)然也就居高不下。所以從現(xiàn)階段來說，企業(yè)還很難承受像其他藥物一樣那么大幅度的降價，這也就使其在醫(yī)保談判中失去了先機。”
四種“解法”：商保、國產(chǎn)、出海和通用型CAR-T
雖然從當(dāng)前來看，CAR-T進(jìn)醫(yī)保有一定難度，但醫(yī)保作為國內(nèi)藥品的最大支付端，一直是CAR-T療法希望依靠的大樹。
圖3.2021-2023年國內(nèi)CAR-T整體銷售情況及增速（數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)）
這得從兩方面來看，一方面是營收壓力需要通過醫(yī)保來緩解。以藥明巨諾為例，其目前只有瑞基奧侖賽注射液這一款上市產(chǎn)品，2021年至2024年上半年收入分別為3079.70萬元、1.46億元、1.74億元和8681.50萬元，營收增速明顯放緩。另一方面則是因為入醫(yī)保不僅能解決支付問題，同時還可以解決入院、市場教育以及產(chǎn)品推廣問題，而這都可以為企業(yè)節(jié)約大量成本，反過來也會促使CAR-T打開一部分降價空間，可謂雙贏。
只不過，當(dāng)醫(yī)保渠道收緊，眼前的這些現(xiàn)階段都很難兌現(xiàn)。那么，還有無其他破局之道呢？
通過整合分析，動脈網(wǎng)總結(jié)了四條可行路徑，其中第一條就是探索多元化支付機制。據(jù)悉，在新一輪醫(yī)保談判結(jié)果公布之前，國家醫(yī)保局通過發(fā)文、發(fā)布會等方式向外界傳遞出一個重要信息，即醫(yī)保將采取措施推動商業(yè)保險公司發(fā)展，健全“1+3+N”的多層次醫(yī)療保障體系。按照醫(yī)保部門所說，這些助力商保措施包括用醫(yī)保數(shù)據(jù)賦能商業(yè)保險公司，醫(yī)?；鹋c商業(yè)保險同步結(jié)算等。這意味著從頂層設(shè)計的角度，已經(jīng)在推動商業(yè)健康險的落地了。
事實上，在醫(yī)保無法為CAR-T“買單”的大背景下，全力滲透商保早已成為行業(yè)共識。據(jù)不完全統(tǒng)計，阿基侖賽已被納入100個省市的城市惠民保，備案的治療中心已達(dá)150家；納基奧侖賽已被納入河北省惠民保，可實現(xiàn)80%的支付報銷范疇；瑞基奧侖賽則已被列入75個地方政府的補充醫(yī)療保險計劃；而此次唯一未向醫(yī)保提交申請的伊基奧侖賽，也在同期選擇進(jìn)入了2025年“江蘇醫(yī)惠保1號”。
而在這個基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步擴大市場覆蓋率，CAR-T還在探索按療效付費、分段付費的支付邏輯。今年年初，復(fù)星凱瑞就打響了CAR-T療法按療效付費“第一槍”，按照計劃，符合條件的患者在使用阿基侖賽治療后，若未能達(dá)到完全緩解（CR），原本120萬一針的CAR-T治療將獲得最高60萬元人民幣的返還。效果也立竿見影，在推出近9個月的時間里，使用患者數(shù)量比去年大幅度增加，接近200位患者入組該項目。
第二條路則是推動全鏈條國產(chǎn)化。今年3月，《自然》期刊一篇文章披露，印度一家企業(yè)ImmunoACT利用本土化低廉的生產(chǎn)優(yōu)勢，大大降低了CAR-T原材料、設(shè)備和人工三方面成本，最終實現(xiàn)了CAR-T單次治療費用僅20-30萬元。
圖4.印度NexCAR19療效數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)來源：ImmunoACT官網(wǎng)）
這無疑為國產(chǎn)CAR-T提供了思路。據(jù)業(yè)內(nèi)人士講述，目前CAR-T產(chǎn)品在生產(chǎn)環(huán)節(jié)已逐步國產(chǎn)化，6款獲批CAR-T產(chǎn)品中，國產(chǎn)比例超過一半，而隨著這一趨勢逐步演變，后續(xù)CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)成本將有望下調(diào)。不過，他也強調(diào)，CAR-T產(chǎn)品無論是工藝還是物料變化，都需要經(jīng)過嚴(yán)格審批，因此國產(chǎn)化并不能立馬見效，而是一個漫長的過程，并且要實現(xiàn)全產(chǎn)業(yè)鏈國產(chǎn)化，才能真正大幅壓縮生產(chǎn)成本，從而為低定價讓出空間。
第三條路是出海。2023年12月，阿斯利康以12億美元買下亙喜生物，這是我國醫(yī)藥企業(yè)首次被MNC完全收購。亙喜生物來頭并不小，其拳頭產(chǎn)品CD19/BCMA雙靶點CAR-T療法GC012F將CAR-T技術(shù)延伸至自免領(lǐng)域，并取得了不俗的臨床療效，但由于遲遲沒有商業(yè)化，因此在美股較為低迷，市值一度大跌91%。而在這種情況下，被收購無疑是一個不錯的選擇，依托阿斯利康的海外渠道和資源，其產(chǎn)品或?qū)⒑芸焱葡蚴袌觯鴣兿采镆矊⒔璐藢崿F(xiàn)“扭虧為盈”。
圖5.FDA批準(zhǔn)的6款CAR-T 2023年營收及增速（數(shù)據(jù)來源：智通財經(jīng)）
同樣是在CAR-T領(lǐng)域，傳奇生物近期也被傳收到MNC天價并購邀約，而其重磅產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽剛好就是成功的出海案例。2017年年底，傳奇生物與強生達(dá)成合作，共同開發(fā)并銷售西達(dá)基奧侖賽注射液，2022年該產(chǎn)品在美上市，上市第一年銷售1.33億美元，2023年銷售額飆升至5億美元，同比增長276%。值得一提的是，西達(dá)基奧侖賽海外銷售權(quán)益雙方對半平分，這意味著傳奇生物將因此獲得豐厚收入。而在當(dāng)前出海熱潮下，更多CAR-T企業(yè)或?qū)⒂咳氤绷髦?，并借此打開變現(xiàn)渠道。
最后一條路則是在技術(shù)上進(jìn)行迭代，即專注通用型CAR-T療法。前文提到，目前全球已上市的CAR-T產(chǎn)品均為自體CAR-T，因為其極具“個性化”，所以生產(chǎn)成本極高，并且其長期局限于血液瘤適應(yīng)癥，市場可及性非常小。
通用型CAR-T則有可能改變這一局面，因為其最大的優(yōu)勢就在于能做到“現(xiàn)貨供應(yīng)”，單次生產(chǎn)可治療100多名患者，這將極大削減生產(chǎn)成本。據(jù)第三方數(shù)據(jù)統(tǒng)計，通用型CAR-T憑借規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢，預(yù)計可將耗材總成本從6萬美元降至2000美元，將QC費用從3萬美元降至1000美元，從而將生產(chǎn)成本從定制自體CAR-T療法的近10萬美元降低至4460美元。
不過，通用型CAR-T目前也面臨著不同程度的研發(fā)挑戰(zhàn)，比如移植物抗宿主病、宿主抗移植物反應(yīng)以及療效持久時間等。即便如此，對于正處于商業(yè)化困境的CAR-T來說，這也是一個極為可行的選擇，當(dāng)前不少企業(yè)已經(jīng)在為此發(fā)力。
事實上，以上提到的四種路徑都有利有弊，究竟要如何選擇才能使其利益最大化，還是要根據(jù)自身產(chǎn)品情況以及行業(yè)變化來綜合考量。但有一點可以確定的是，在醫(yī)保渠道遇阻，以及資本寒冬的當(dāng)下，CAR-T的商業(yè)化已經(jīng)迫在眉睫。
同“路”但不同命
今年是醫(yī)保談判的第7年，在過去7年間，醫(yī)保累計新增835個藥品，共為患者減負(fù)超8800億元。而在這一進(jìn)程之中，醫(yī)保對于創(chuàng)新藥的支持力度持續(xù)增大，4年時間里醫(yī)保基金對創(chuàng)新藥支出增長大約15倍，且占總支出的比例也在顯著提升。
事實上，當(dāng)前普遍面臨生存壓力的創(chuàng)新藥對醫(yī)保也有較強的依賴。對此，某資深人士向動脈網(wǎng)表示，“從某種程度來說，能不能進(jìn)入醫(yī)?？赡軟Q定了一家本土創(chuàng)新藥企的生存。這是因為談進(jìn)了，通常放量明顯，商業(yè)化也能順利開展，有了收入也能更好反哺到研發(fā)；而如果進(jìn)不去，通常就意味著失去了進(jìn)醫(yī)院的機會，放量和商業(yè)化便無從談起?！?/p>
但同時也要意識到，創(chuàng)新藥當(dāng)前要進(jìn)入醫(yī)保并不容易。這是因為醫(yī)保在過去更多的是為仿制藥服務(wù)，雖然近幾年隨著創(chuàng)新藥崛起，醫(yī)保逐漸放大了準(zhǔn)入閘口，納入了不少創(chuàng)新藥，但其核心仍然是“?；尽?，再加上當(dāng)前醫(yī)?；鸪跃o，對于創(chuàng)新藥的托舉自然會愈發(fā)吃力。
于是，像CAR-T療法這類天價創(chuàng)新藥，雖然其代表了某一領(lǐng)域的尖端技術(shù)，同時也在臨床上證明了其療效，但仍然避免不了被擋在醫(yī)保門外。不過，也有特例。據(jù)悉，在過去7年醫(yī)保進(jìn)程中，先后有近30種“天價藥”順利擠進(jìn)國家醫(yī)保目錄。
在這之中，讓人印象最為深刻的當(dāng)屬諾西那生納注射液，其在2021年進(jìn)入醫(yī)保，當(dāng)時市場定價超過70萬一針；而在同一年，用于治療法布雷病的特效藥瑞普佳也順利進(jìn)入醫(yī)保，該疾病每年需花費近150萬元。今年同樣有典型案例，比如拉羅替尼，作為全球首個不分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥，其在美國的定價高達(dá)32800美元/月，一年藥費超過260萬元；另外還有瑞普替尼，作為新一代抗癌藥，其月費也高達(dá)26萬元。
圖6.部分“天價藥”進(jìn)入醫(yī)保之后降價情況（數(shù)據(jù)來源：公開資料）
事實上，其能夠進(jìn)入醫(yī)保，很重要的一點就是其采取了積極的降價策略。以拉羅替尼為例，其進(jìn)入醫(yī)保后的中標(biāo)價格為31500元（膠囊）和5625元至11250元（溶液） ，降幅比例超過70%。所以，對于CAR-T療法來說，想要捅破醫(yī)保這層窗戶紙，通過技術(shù)迭代和生產(chǎn)方法升級來實現(xiàn)降價永遠(yuǎn)是第一選擇。
當(dāng)然，這注定是一場持續(xù)的技術(shù)挑戰(zhàn)。